α,β-不饱和羰基是天然产物和药物分子中最常见的药效团之一，存在于约六分之一的已知天然产物中。对这些分子进行后期C-H键氧化，可以快速得到结构类似物和代谢物，用于构效关系研究和新药研发。然而，实现这一目标面临两大挑战：1）化学选择性难题，α,β-不饱和羰基中的C=C双键本身极易被氧化（如发生环氧化反应），其旁边的烯丙位C-H键由于键解离能较低，也容易被传统的自由基氧化过程优先进攻。这使得选择性氧化远处、惰性更强的亚甲基（-CH₂-）变得极其困难。2）现有方法的局限性，此前已发展的方法，如自由基羟基化和传统的锰/钯配合物催化，要么倾向于进攻烯丙位，要么对C=C双键的环氧化与亚甲基氧化的选择性不佳，导致无法实现专一的远程氧化（图1a）。欢迎下载化学加APP到手机桌面，合成化学产业资源聚合服务平台。

图1. 反应设计和发展（图片来源：Nature）

White团队的核心思路不是寻找一个全新的催化剂，而是通过巧妙改变催化体系的微环境，从根本上调控活性氧化中间体的性质和反应性。作者系统研究了他们之前发展的锰-PDP催化剂体系，发现传统体系（Mn(CF₃-PDP)1/CH₃CN/CIAcOH）在羧酸添加剂存在下，生成的活性氧物种（被认为是Mn(IV)(oxo)(carboxylate)）对亚甲基氧化和C=C双键环氧化具有相近的反应速率（k_C-H/k_epox ≈ 1.6），导致选择性差。而创新体系（Mn(CF₃-PDP)1/HFIP /无羧酸）当移除羧酸添加剂并将溶剂换为六氟异丙醇HFIP后，反应的选择性发生了翻天覆地的变化。亚甲基氧化被极大加速，而环氧化被显著抑制，选择性比值k_C-H/k_epox达到了惊人的38.5。

HFIP是一种强氢键供体、高介电常数的特殊溶剂，已知能稳定阳离子自由基中间体。机理研究表明，在HFIP中，反应路径发生了关键转变：更“带电”的途径中，HFIP稳定了更具电荷分离特性的反应中间体，使得反应机制从相对“中性”的自由基路径转向更“带电”的阳离子自由基路径，不利于缺电子烯烃，这种带电途径不利于进攻同样缺电子的α,β-不饱和羰基双键，从而极大地抑制了环氧化反应。同时，它加速了对富电子亚甲基的进攻。Hammett分析（ρ值从-1.9变为-3.1）有力地支持了这一机理转变。

为了进一步巩固这一优异的选择性，并防止羧酸偶然存在时导致的性能下降，作者设计并合成了新一代催化剂 Mn(MeCF₃-PDP) 2。设计理念是在原有催化剂1的骨架基础上，在朝向金属中心的苄位引入甲基，从侧面空间上阻挡羧酸与金属中心的配位。催化剂2即使在有羧酸存在的情况下，也能保持很高的化学选择性（k_C-H/k_epox仅从59.1降至30.0），并且在对复杂底物的氧化中，通常表现出比催化剂1更高的产率、更好的质量平衡和选择性。

图2. 底物范围（图片来源：Nature）

接着，作者通过大量、系统的底物范围测试（共45个分子），充分证明了该方法的普适性、预测性和实用性。五大类常见α,β-不饱和羰基母核包括环己烯酮、环戊烯酮、γ-内酯、δ-内酯、α-外亚甲基丁内酯等，均能以良好产率获得预测的远程亚甲基氧化产物，仅观察到痕量或无环氧化物。含弱烯丙位C-H键的底物：该方法成功规避了BDE导向的烯丙位氧化，专一地发生在电子和空间效应更优的远程亚甲基上。含三级烯丙位或α-杂原子C-H键的底物：尽管这些位点活性很高，该方法依然能实现有用的远程氧化产率，尤其在复杂分子中，当这些活性位点因空间位阻或电子因素被钝化时，产率更佳。未保护的酰胺：无需像传统方法那样进行保护，可直接实现远程氧化，简化了步骤（图2）。massoia内酯的氧化反应以良好收率和位点选择性得到天然内酯24（84%，C4:C3=7:1），未观察到烯丙位C-H键氧化。含两个烯丙位的环戊烯酮底物以良好收率获得电子效应优先亚甲基的氧化产物25（62%），仅观察到单一区域异构体。柔性链状烯酮因烯丙位C-H键的空间可及性而成为挑战性底物，含高烯丙位取代的底物能实现远程氧化，分别以良好的产率得到26和27。

为凸显该体系与已知方法的差异性，31经Mn(CF₃-PDP)1/HFIP氧化主要获得远程亚甲基氧化产物34（收率36%，物料平衡56%）。改用空间位阻更大的催化剂2并未显著改变31的反应进程，但在结构类似的dihydronootkatone中有效改善了化学选择性，使35的收率从33%提升到47%。

图3. 含α，β-不饱和羰基官能团的天然产物衍生物和药物的远程氧化（图片来源：Nature）

在天然产物中引入羰基邻位不饱和键具有操作简便性，且具备调控生物活性的潜力（图3）。在复杂天然产物和药物分子中的应用亮点是该研究最精彩的部分，它展示了该方法在真实、复杂场景下的强大能力。对于穿心莲内酯衍生物，成功在具有抗炎活性的二萜分子骨架上实现了C2和C7位的选择性氧化，且催化剂手性可以调控氧化的主要位点（(R,S,S,R)-2得到C2和C7产物，而(S,R,R,S)-2只得到C7产物）。非那雄胺：成功在该合成类固醇药物的Δ¹,²-不饱和内酰胺骨架上，氧化了甾体核心的C6位，直接获得了其已知代谢物。使用空间位阻催化剂2并加入CIAcOH是实现这一转化的关键。甘草酸Glycyrrhizin：首次在如此复杂的五环三萜糖苷上实现了非导向的远程亚甲基氧化，在D/E环上获得了C16, C21, C22位的氧化产物，其中C21和C22位的化学氧化是前所未有的。催化剂的骨架手性同样可以调控主要氧化位点。在高度官能团化的Fusidic acid侧链类似物中，成功氧化甾体C6位，并通过X-射线晶体学确认了不常见的平伏-直立羟基化立体化学，揭示了分子独特的构象。特别值得关注的是，在复杂底物（55、59、63、67、71和77）的氧化反应中，Mn(MeCF₃-PDP) 2在收率和物料平衡方面普遍优于Mn(CF₃-PDP) 1。

图4. 获取天然产物及其类似物和代谢物的远程氧化（图片来源：Nature）

Platencin的全合成应用：该方法被用于简化Platencin核心结构的后期官能团化，从一个共同中间体出发，通过选择性C-H氧化，一举合成了天然产物Platencin本身和两个新颖类似物，极大地简化了合成路线，展示了其在多样性导向合成中的巨大潜力。