1、背景介绍

近二十多年来，有机催化在绿色环保，优异的立体选择性、广泛的反应适用性等方面有显著优势，因此2021年的诺贝尔化学奖授予了该领域的杰出科学家Benjamin List和David MacMillan。然而该领域代表性的二级胺类催化剂还一直存在着三个亟待解决的挑战：（1）催化剂当量过高；（2）反应多局限在低温或常温，反应时间长；（3）反应底物多局限于高活性底物。究其根本原因源于二级胺类催化剂中等的催化活性，其催化过程中需要生成亚胺或烯胺中间体，特别是亚胺中间体的稳定性较差。

作者设想寻找耐高温的亚胺催化中间体，通过升高温度，达到缩短反应时间、实现惰性底物的反应，降低催化剂载量的目的。然而二十多年来科学家们没有选择或者没有走通这条路，是因为它存在着两个悖论：（1）亚胺中间体稳定性差，不适合做高温下的亚胺催化；（2）高温是立体选择性控制的不利因素。

2、文章概述

近日由青海大学国重实验室的王春雨和张素蕾两名助理研究员报道了在高温条件下的亚胺不对称催化。该研究发现使用合适比例的二级胺类催化剂/强酸催化体系，可以在高温条件下通过催化不对称Diels-Alder反应构建手性氢化咔唑骨架，在95℃下仍能实现优异的立体选择性控制，在构建全碳季碳手性中心、惰性底物和降低催化剂载量方面展现了巨大的潜力，有利于推动二级胺类催化剂的工业化应用，其温度适用范围涵盖了金属催化的温度范围，将促进有机催化和金属催化两个领域的进一步融合。

3、图文导读

大量文献表明，在亚胺离子催化模式中，酸常用来作为添加剂促进生成亚胺离子中间体。添加弱酸时，较易生成亚胺离子中间体，但是生成的亚胺离子中间体不稳定。添加强酸时，通常使用二级胺-强酸盐，此时生成的亚胺离子中间体更稳定，但是强酸盐亲核性低，导致生成亚胺离子中间体的难度增大，并且其酸性会导致底物破坏或者影响立体选择性的控制。为了获得更好的立体选择性控制，目前报道的反应条件多局限于低温或室温，使用较高的催化剂载量且反应时间较长。

作者最初设想通过脯氨醇类催化剂，可以生成结构更稳定的五元环结构B,有较好的耐高温潜力，可以在高温条件下像缓释胶囊一样缓慢释放亚胺离子中间体C，完成在高温条件下的催化反应。另一方面作者认为可以通过调节二级胺和强酸的比例，在合适的酸碱度下，实现既能得到较稳定的亚胺离子，同时保证二级胺的亲核性，也能避免酸性条件对底物稳定性造成不良影响。

图1.通过缓释胶囊方式设计耐高温的亚胺中间体

实验结果证明催化剂和强酸的最优比例是1.25:1，在该条件下亚胺催化体系在高温下仍显示优异的立体选择性，这种催化体系在通过不对称Diels–Alder反应构建手性氢化咔唑骨架中显示了卓越的性能。作者接着采用手性脯氨醇/强酸体系在较高温度下经惰性底物出发实现了多元化手性氢化咔唑骨架的构建（图2），底物范围多样，如脂肪类、芳香类、α-烷基、环状等不同类型的α，β -不饱和醛基化合物，所得高立体选择性的产物超过一百种，其中包括最具挑战性的含全碳季碳手性中心的产物和稠环化合物。

图2. 通过高温亚胺催化构建的多元化手性氢化咔唑结构

接下来把该催化模式推广到其他二级胺类催化剂中，发现这是一种具有广泛适用性的高温催化模式，在最具代表性的四种二级胺类催化剂中都有很好的表现，尤其是催化剂B，在有些情况下展示了更优的立体选择性（图3）。但这也从另一面反映了作者最初的设想路径（图1）并不科学，生成五元环结构并不是其耐高温的主要原因，因为其他三种代表性的催化剂不能生成五元环结构。造成其耐高温的主要原因应该是合适的催化剂和强酸的比例，所造成的亚胺离子的阴离子和合适的酸碱度可能是其耐高温的重要原因。

图3. 代表性二级胺类催化剂在该模式下的比较

接下来进一步探究了催化剂A、B对温度的耐受能力，发现催化剂A在75℃时产物ee值还能保持93%；相较之，催化剂B对高温有更强的耐受能力，95℃时还能保持98%的ee值，随着反应温度升高，反应时间大幅缩短(常温70小时缩短至95℃, 3.3小时)，非对映选择性竟也得到大幅提升（从1.5:1提升到20:1），这为我们实现降低催化剂载量和缩短反应时间提供了重要保障（图4）。

图4. 催化剂A和B在室温至105℃下的反应曲线

基于以上的结果，作者尝试了降低催化剂载量的实验，最终在95℃，5%催化剂B的作用下，以86%收率、6:1 dr、98% ee完成了产物3al的克级制备（图5A）。另外，对于更惰性的反应物——对甲氧基肉桂醛，也能在95℃的条件下高效/高立体选择性地完成其制备（图5B）。

图5 高温条件下低载量催化剂以及惰性底物的实验

4、总结

青海大学国重实验室王春雨和张素蕾两名助理研究员所开发的高温下的亚胺催化模式在文章中得到了很好的应用展示，突破了该领域长期以来存在的高温瓶颈，在降低催化剂载量、缩短反应时间和惰性底物方面都展现了独特的优势和潜力，为该类催化剂实现更多工业化应用奠定了重要基础。

该研究受到青海省科技厅青年项目(2024-ZJ-9102），青海大学国重实验室自主课题（2023-ZZ-19/15）和青海大学科研实力提升项目（2025KTSQ17）的资助，谨此感谢。

5. 论文详情

Sulei Zhang, Chunyu Wang*, Stereoselective Control of Iminium Catalysis at Elevated Temperatures，Advanced Synthesis & Catalysis, 2025; 0:e70214.

DOI: 10.1002/adsc.70214

文章链接：https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adsc.70214

6. 作者简介

张素蕾：本科毕业于重庆大学，博士毕业于北京大学杨震/陈家华老师课题组，博士后合作导师为清华大学化学系李必杰老师。2022年至今为青海大学省部共建三江源生态与高原农牧业国家重点实验室助理研究员，主要研究方向为不对称催化。

王春雨：本科毕业于重庆大学，博士毕业于清华大学祖连锁老师课题组，2022年至今为青海大学省部共建三江源生态与高原农牧业国家重点实验室助理研究员，主要研究方向为有机催化、天然产物全合成。