石枫教授2013年在苏州大学取得博士学位，曾赴新加坡南洋理工大学从事访问学者工作，她课题组的主要研究方向是催化不对称合成手性杂环分子。2015年荣获“Thieme Chemistry Journal Award”，近期又获得了2016年“亚洲核心计划报告奖”。

轴手性二芳基骨架不仅存在于许多天然产物和活性分子中，还是许多特殊手性催化剂的核心骨架。其合成方法主要包括芳基-芳基的交叉偶联反应、消旋体的去对称化、手性拆分以及手性非芳香二芳环的重新芳构化等。虽然该领域已经取得了较多进展，但大都是基于手性金属/配体催化体系，很少有小分子催化的报道，而二芳基骨架也都局限于二萘基、苯基萘基、二苯基等，因此，发展小分子催化构建杂原子的轴手性二芳基骨架则是非常重要且必要的。

图 1 不对称合成手性二芳基骨架的挑战

本文作者选择了多功能的2-吲哚甲醇类底物，希望和亲核性的萘环发生反应，在小分子催化下构建轴手性的萘基吲哚骨架。作者的设计思路如图2所示，面临的挑战或者需要解决的关键问题就是：1，亲核性的芳环需要一定的位阻但还要保持较高的反应活性；2，2-吲哚甲醇类底物中引入两个合适的取代基，要有一定的位阻还要避免碳碳单键的任意旋转；3，选择合适的手性催化剂同时活化两个底物。通过文献的调研，在前人工作的基础上，作者创新性地选用了二芳基取代的2-吲哚甲醇类底物和2-萘酚类底物在手性磷酸类催化剂的作用下来构建轴手性的萘基吲哚骨架。

图 2 本文作者的设计

首先，作者以二苯基取代的2-吲哚甲醇和2-萘酚为底物，对反应条件进行了筛选，并确定了10 mol%的催化剂S-5b，甲苯作溶剂，零度反应的最佳条件，产率可以高达99%，且具有95:5的er选择性（图 3）。

图 3 反应条件的优化

有了最佳反应条件，接下来就是对底物的扩展，如图4所示，先是对于2-吲哚甲醇类底物的扩展，吲哚环上带有烷基、烷氧基、卤素等都可以兼容，十几个底物都取得了76–99%的优良产率和91:9–97:3 的高e.r.选择性。

图 4 底物扩展一

接着，作者还对2-萘酚底物的取代基进行了考察，烷氧基、卤素都可以兼容，也都取得了优秀的产率和er选择性。例外的是，当萘环上6-位带有氰基取代基时，产率降低。

图 5底物扩展二

除了2-萘酚底物，作者还考察了苯酚类底物，也能在同样条件下以良好的产率和er选择性得到轴手性的苯基吲哚骨架，这也为轴手性的苯基吲哚骨架合成提供了一种全新的方法。

图 6 底物扩展三

为了更好的研究反应机理，作者还设计对照实验，如图7a所示，当把2-萘酚中酚羟基保护时，反应不能发生，这说明酚羟基是通过氢键的方式参与并促进了反应。而图7b表明，萘环的2-位取代基要具有一定的位阻来稳定萘基吲哚骨架的构型，否则连接两个芳基的单键任意旋转降低er选择性。图7c表明，2-吲哚甲醇中两个芳基取代基的重要性，不仅能稳定离域的碳正离子，还保证了反应的区域选择性。作者还通过计算化学的方法，验证了2-吲哚甲醇中两个芳基取代基的重要性，大的取代基增加了单键旋转的能垒从而保证了高的er选择性。

图 7 对照实验及能量计算

为了验证该方法的实用性，作者设计并合成了萘基吲哚骨架的轴手性催化剂10，从化合物7出发，经由钯催化的偶联反应和硅氢还原就能以高收率得到催化剂10，并且轴手性保持。催化剂10用于亚胺化合物11和联烯化合物12的3+2环加成反应中，也取得了良好的效果。

图 8 轴手性催化剂的应用

总结

石枫教授课题组首次报道了采用小分子催化，实现了2-萘酚类底物和2-吲哚甲醇类底物的不对称偶联反应，能以最高99%的收率和97:3的er值得到轴手性的萘基吲哚类骨架，反应条件温和，底物适用性广泛，是一类全新的合成杂原子轴手性二芳基化合物的方法，在不对称催化和有机合成中具有广泛的应用前景。