Thomas J. Maimone师出名门，独立工作以来，发表了许多精彩的天然产物全合成，都是以简洁高效为核心思想，之前，化学加曾经解读赏析过他今年发表在Science上的9步全合成（点开查看《【今日化学前沿】Science上的全合成牛文赏析：9步合成复杂二倍半萜》）。

Meroterpene(混源萜类，即含有萜类和酚或者醌结构的天然产物)的生源合成丰富了异戊二烯合成路径的多样性，因此可以组装出更多的带有高度独特结构属性的天然产物来。真菌里的有机体就特别精通利用这样广泛的化学合成平台来构建复杂的代谢产物。特别是利用3,5-二甲基苔色酸（3,5-dimethylorsellinicacid简写 DMOA,1）和15个碳单位的萜类衍生物法尼基（farnesyl）焦磷酸酯组合出了100多个结构复杂且多样的天然产物（图1）。 

针对这一大类天然产物，已有许多生源合成的研究报道。如图2所示，3,5-二甲基苔色酸1和法尼基焦磷酸酯发生去芳化烷基化反应，并经过甲基化和氧化得到中间体12，再在多烯环化酶的作用下，得到可能的碳正离子中间体13，一步实现了极具挑战性的C12-C13碳碳键的形成并构建了两个相邻的季碳中心。这时候有两条途径，一是脱去质子并氧化得到Berkeleyone A，在此基础上再发生一系列不同的氧化，就可以得到天然产物preaustinoid A (3), berkeleytrione (4), berkeleydione (5), austinol (11)甚至更多的同家族天然产物；另一方面，通过C7-C8位的迁移再脱质子并氧化，就可以得到andrastin D (10) 和terretonin 9 以及更多的同家族天然产物。

本文作者则是报道了源于DMOA 的混源萜类天然产物的首例化学全合成，从商业可得的原料出发，以双烯酮的环化反应等为关键步骤，13步完成了Berkeleyone A的全合成。之所以选择Berkeleyone A，从生源合成可以看出，它是该家族天然产物结构的基础，合成它就是打开了合成该家族天然产物的大门。另外，Berkeleyone A具有一定的生物活性，是半胱天冬酶-1和产生白细胞介素-1β (IL-1β)的抑制剂，对于抗炎和先天免疫的研究具有重要作用。Berkeleyone A具有复杂的四环结构，特别是分子中具有8个手性中心，其中4个季碳手性中心增加了其合成难度，目前为止，还没有对Berkeleyone A的全合成报道（模型研究：Chem. Eur. J. 2015, 21, 17605.）。 

本文作者的合成路线如图3所示，从法尼基溴出发，首先和丙腈在LDA条件下发生烷基化反应，区域选择性地在端位烯烃处生成环氧得到化合物14。再按照文献报道的方法，在钛试剂和金属锌存在下拉开环氧，并发生串联的环化反应，TBS保护新产生的二级羟基得到三环化合物15（Synlett 2007, 2007, 2718.）。15和烯基取代的环丁内酯化合物在LTMP碱性条件下打开内酯并发生Aldol反应得到羟基取代的1,3-环己二酮结构化合物16，并由单晶确定其结构和立体化学。从化合物16出发，在TMSCHN2条件下生成甲氧基取代的α，β-不饱和酮，并在醋酸碘苯作用下发生氧化重排（J. Am. Chem. Soc. 2015, 137, 10516.），构建了[3.3.1]桥环骨架，得到化合物27，酮羰基发生Wittig反应，接着在碱性条件下，在α，β-不饱和酮的α’-位引入氯得到化合物28，再在酮羰基α-位引入甲酸甲酯取代基，Suzuki反应在α’-位装上甲基，对甲苯磺酸条件下脱去TBS保护基得到化合物29，从29出发，在LiCl, DMSO, 120 oC 条件下发生Krapcho去甲基化得到化合物30，30不稳定，无需分离，直接加入m-CPBA零度反应，在双羰基的α-位立体选择性氧化出羟基，这样就完成了天然产物Berkeleyone A的全合成，并且由单晶确定了Berkeleyone A的结构和立体化学。

与此同时，作者还对发展的构建羟基取代的1,3-环己二酮结构化合物的方法学进行了底物扩展，如图4所示，10个底物都取得了中等到良好的收率，该反应产物中存在六元环以及1,3-位的酮羰基，还构建了相邻的两个手性中心以及三级羟基，是一类非常有用的多功能合成子。

总结

Thomas J. Maimone课题组报道了对于复杂混源萜类化合物Berkeleyone A的全合成，作者采用自己发展的环化策略一步构建了带有羟基取代基的1,3-环己二酮骨架，进而以此环化反应和氧化重排反应等总共13步简洁高效地完成了Berkeleyone A的全合成，这不仅是Berkeleyone A的首例全合成报道，而且对于源于DMOA 的系列混源萜类天然产物的合成具有重要意义。