唐叶峰研究员1999年本科毕业于兰州大学化学系，其后在中国医学科学院药物研究所获得药物化学硕士学位，2003-2006年，在北京大学化学院师从杨震教授获得有机化学博士学位，2006-2009年，在美国The Scripps Research Institute 师从K. C. Nicolaou 教授从事博士后研究。2010年加入清华大学医学院开展独立研究，课题组主要研究方向为“生物功能导向的天然产物合成”。

图 1 三氮唑及苯并三氮唑的开环化学

如图1A所示，1,2,3-三氮唑是一类非常重要的骨架，广泛存在于生物活性分子及材料中，其独特的化学性质就是经Dimroth 平衡实现环状-链状的异构化，得到相应的重氮物种。1-氮-磺酰基取代的1,2,3-三氮唑是重氮亚胺的等价物，可以经由卡宾中间体发生环加成反应或者环化反应，得到多样性的产物，这方面研究较为成熟。而苯并三氮唑作为邻氨基芳基重氮盐的等价物却研究较少，已见报道的有Nakamura等人发展的钯催化苯并三氮唑和炔烃的[3+2]环加成反应，但反应需要较高的温度。因此，仍然需要开发新的普适的、有效的方法用于苯并三氮唑的开环。近期，Glorius等人发展了可见光促进的苯并三氮唑的开环，而本文的工作则是另辟蹊径，设计了一种新颖的协同的“活化+稳定”的策略，即通过在苯并三氮唑N1-位引入强吸电子基团磺酰基来活化N1-N2单键，在四氟硼酸银的参与下，和芳基硼酸发生钯催化的脱氮Suzuki偶联反应或者插羰Suzuki偶联反应，这类新的偶联反应条件温和，产物具有多样性且是非常有用的有机合成中间体。

本文的设想见图2A，针对三种不同的氮取代基，作者还进行了计算化学的研究，发现三氟甲磺酰基给出了最佳结果。同时，作者还进行了核磁实验，发现加入四氟硼酸银后，由于和底物1C会发生相互作用，相应的化学位移会向低场移动。

图 2 本文的设想及计算化学研究和核磁证据

随后，作者以苯并三氮唑和苯基硼酸2a的反应为模板反应，对反应条件进行了筛选和优化，通过对照实验，得到最佳反应条件：甲苯作溶剂80℃反应，Pd(OAc)2 (0.015 mmol), 三苯基膦 PPh3 (0.09 mmol) 和四氟硼酸银AgBF4 (0.75 mmol)为添加剂。

有了最佳反应条件，作者对底物进行了扩展，如图3所示，对于苯并三氮唑底物，苯环、带有给电子基如烷基烷氧基的苯环、带有吸电子基（卤素、酯基）的苯环、萘环等都可以良好到优秀的产率得到偶联产物。对于芳基硼酸，芳环上可以带有烷基、烷氧基、缩醛、氰基、酯基、三氟甲基等，表现出了良好的官能团兼容性，也都以优良的产率得到偶联产物（3l, 3s产率相对较低）。除此之外，烯基硼酸也可以用于偶联，并给出了中等到良好的产率（3ac-3af），可用于邻氨基苯乙烯类产物的合成。

图 3 偶联反应的底物扩展

当反应在一氧化碳气氛下进行时，还可以发生插羰Suzuki偶联反应，如图4所示，苯并三氮唑和芳基硼酸的苯环上也都可以带有烷基、烷氧基、卤素、酯基等取代基，十几个底物都给出了中等到优秀的产率。但烯基硼酸却没能得到相应的偶联产物（4s）。

图 4 插羰偶联反应的底物扩展

这些偶联产物或者插羰偶联产物都是非常有用的合成子，作者也进行了一些官能团转化，可以用于药物分子的合成，如图5所示，从偶联产物3y出发，Red-Al条件下脱去氮上的保护基，再在铱催化的条件下分子内关环，得到咔唑生物碱山小桔灵glycozoline；从偶联产物3q出发，Red-Al条件下脱去氮上的保护基得到化合物6，再和酰氯A发生酰胺化反应得到杀菌剂啶酰菌胺boscalid；从插羰偶联产物4l出发，先在氮上甲基化，再在二碘化钐条件下还原脱去氮上的三氟甲磺酰基保护基，DMP氧化得到化合物7，铜催化碳氢键活化/碳氮键形成，关环得到四环生物碱；从插羰偶联产物4d出发，同样的三步转化以后，和化合物B发生分子间缩合反应得到6-7并环的抗抑郁药物安定diazepam。

图 5 偶联产物的应用

总结

唐叶峰课题组报道了以苯并三氮唑作为邻氨基芳基重氮盐等价物，在四氟硼酸银的参与下，和芳基硼酸发生钯催化的脱氮Suzuki偶联反应或者插羰Suzuki偶联反应，这是一类新型的偶联反应，条件温和，产率良好，具有良好的官能团兼容性，为其它相关新型偶联反应的发展提供了重要借鉴，更重要的是产物具有多样性，是非常重要的有机合成中间体，作者通过几步简单转化，简洁高效地合成了药物分子山小桔灵、啶酰菌胺、安定等，展现了该偶联反应潜在的应用价值。