青蒿素之于疟疾已无需多言，它是目前世界上最有效的治疗脑型疟疾和抗氯喹恶性疟疾的药物，并成为世界卫生组织推荐的治疗疟疾的首选药物。目前青蒿素的主要依赖于从植物中提取，但提取受环境和经济条件限制，导致价格波动较大，因此研究人员一直在寻找一种能够在实验室低成本合成青蒿素的方法。

在植物中，法尼基二磷酸（2）在倍半萜环化酶紫穗槐二烯合酶（ADS）、紫穗槐-4, 11-二烯氧化酶、细胞色素 P450 氧化还原酶等一系列酶的作用下，转化为二氢青蒿醛（DHAAl，4）。二氢青蒿醛（4）是青蒿素（1）生物合成中的关键中间体和其化学合成的半合成前体。日前，英国卡迪夫大学（Cardiff University）Rudolf K. Allemann教授团队首次利用ADS催化法尼基二磷酸类似物（7）生成4。减少了原有的合成步骤（Scheme 1），该研究成果发表在在《Angew. Chem. Int. Ed.》上。

Scheme 1 上图：青蒿素合成过程 下图：ADS催化7一步合成4

相对于现有的先环化再氧化的合成路线，该方法则是先氧化再通过ADS实现环化。7可通过市售的（E，E）-法尼酰氯（10）合成（Scheme 2）。

Scheme 2 7的合成路线

为进一步研究ADS催化非天然底物的能力，该团队验证了12-乙酰氧基法呢基二磷酸酯（13）和13-乙酰氧基法呢基二磷酸酯（16）合成4的能力，并推测出可能的反应机理（Scheme 3）。

Scheme 3 7、13和16分别通过碳正离子OH-9、15和17生成4。

卡迪夫大学化学学院院长Rudolf Allemann教授认为，该方法避免了3的合成，减少了反应步骤。同时该合成路线并不依赖植物提取，从而稳定青蒿素的市场价格。

近几个月，已有报道显示一些患者出现了对青蒿素的抗药性。然而，Allemann教授认为，此方法可以帮助研究疟疾的抗药性机理，并开发更有针对性的药物解决这一问题。Allemann教授说：“青蒿素仍然是目前治疗疟疾的最佳方法。本研究方法适用广泛，可用于青蒿素类似物的合成，也许能为日后解决抗药性的问题提供更多方案。”

参考文献：

Demiray, M.; Tang, X.; Wirth, T.; Faraldos, J. A.; Allemann, R. K., An Efficient Chemoenzymatic Synthesis of Dihydroartemisinic Aldehyde. Angewandte Chemie International Edition 2017, 56 (15), 4347-4350.