如图1所示，Hispidanin A是分离自香茶菜属植物Isodon hispida中的一种结构复杂的二萜二聚物。根据生源合成途径的推测，Hispidanin A是由桃拓烷型亲二烯体（totarane-type）和半日花烷型二烯体（labdane-type）通过生物体内酶催化的分子间Diels-Alder反应得到。与之结构类似的Hispidanin B-D也有可能是通过相应的分子间DA反应得到的，初步生物活性研究表明Hispidanin类分子还具有潜在的抗肿瘤活性，这使得该类分子成为理想的目标合成分子。

图 1 Hispidanin类分子及生源合成假说

如图2所示，基于生源合成假说，作者提出了如下的逆合成分析，目标分子可以由前体1和2发生DA反应得到，1由化合物11得到，11由化合物13环化、烷基化接着芳构化、内酯化得到，13可以逆推至已知手性原料香紫苏醇sclareol，另一方面，化合物2可由化合物15发生官能团化以及Wittig反应得到，15由化合物16发生碳氢键官能团化得到，16逆推至已知手性原料香紫苏内酯sclareolide。

图 2 Hispidanin A的逆合成分析

对于亲双烯体1的合成如图3所示，从手性原料14出发，经消除、臭氧化以及碳碳键裂解等反应得到13，分子内缩合环化并引入酯基侧链得到12，羰基α-位硒化并氧化消除，接着芳构化内酯化得到化合物11，苄位溴代接着光照反应得到苄位酮羰基18，氢化还原酮羰基并乙酰基保护得到19，羰基α-位硒化并氧化消除在酯羰基羰基α-位引入亚甲基得到亲双烯体1。

图 3 亲双烯体1的合成

另一方面，从手性原料17出发，酸性条件下差向异构化，接着氢化铝锂还原内酯并保护一级羟基得到16，经自由基反应发生碳氢键官能团化关上四氢呋喃环得到21，脱去TBS硅保护基并乙酰基保护一级羟基得到22，醚α-位氧化得到内酯23，脱去乙酰基保护并DMP氧化到醛15，Wittig反应得到双烯烃2。

图 4 双烯体2的合成

最后，作者尝试了1和2的分子间DA反应，发现在加热条件下能以较好的收率和优秀的选择性得到目标分子Hispidanin A，并且通过计算化学对DA选择性进行了解释。至此，杨震教授课题组从手性原料出发，以汇聚式的策略总共12步，6.5%的总收率完成了Hispidanin A的首例不对称全合成。

图 5 DA反应条件筛选及Hispidanin A的首例不对称全合成

而在这篇JACS中，则是五味子降三萜类天然产物的合成，之前，杨震教授课题组曾发展了基于该家族天然产物的普适性合成路线，并有三篇高水平文章（Angew, JACS, Nature Commun.）报道了相应的全合成，这次是对于有着独特的烯醇式结构和螺环体系的Lancifodilactone G的合成研究。（对于五味子降三萜类天然产物的全合成，上海有机所的李昂研究员和南开大学的汤平平教授也有精彩的报道，分别发表在JACS和Angew上）

图 6 代表性的五味子降三萜类天然产物

对于Lancifodilactone G醋酸酯的逆合成分析如图7所示，对于A环可以通过Dieckmann 反应构建，对于H环可以通过格氏反应、烯烃交叉复分解反应和内酯化反应构建，对于五元环G环由Pauson-Khand反应构建，对于八元环由RCM反应构建，对于七元环，可由DA反应构建六元环后再扩环得到，这样逆推至简单化合物14和15。

图 7 Lancifodilactone G醋酸酯的逆合成分析

双烯体14和亲双烯体15在催化剂A条件下发生分子间不对称DA反应得到13，格氏反应关上五元环内酯，并在酯羰基α-位氧化出羟基，接着TES保护得到16，环丙烷化扩环得到5-7并环12，钯催化的偶联反应并氢化在酮羰基的α-位引入酯基侧链，格氏反应关上五元环内酯，并在酯羰基α-位氧化出羟基，接着苄基保护得到20。

图 8 中间体20的合成

乙烯基格氏试剂选择性进攻酯羰基得到11，在Hoveyda-Grubbs 二代催化剂条件下发生RCM反应关上八元环得到21，酯化反应引入炔基侧链，接着在硫脲和钴催化剂条件下发生PK反应得到9，氢化拿掉双键并翻转甲基构型得到22。

图 9 中间体22的合成

从化合物22出发，乙烯基格氏试剂选择性进攻酯羰基得到23，烯烃交叉复分解反应、氢化双键并在碱性条件下关环得到螺环化合物8，TBAF脱去TBS和TES两个硅保护基，又用TBS保护一级羟基，乙酰基保护三级羟基得到24，氢氧化钯、氢气条件下脱去苄基保护基，LiHMDS碱性条件下发生Dieckmann反应关上A环，得到化合物25，Martin’s sulfurane条件下脱水得到不饱和内酯26。

图 10 中间体26的合成

从化合物26出发，在酯羰基的α-位装上亚甲基，DMP氧化八元环上羟基到酮，氢化条件下氢化掉A环和H环上两个双键，同时脱去了TBS保护基，得到化合物29，但并未观察到烯醇式。先将八元环上酮羰基烯醇化并乙酰基保护，再在氢化条件下拿掉两个双键和TBS保护基，得到Lancifodilactone G的醋酸酯，并由单晶确定了其结构和立体化学。

图 11 Lancifodilactone G醋酸酯的不对称全合成

总结

杨震教授课题组从简单底物出发，以不对称DA反应、扩环反应、RCM反应、PK反应、烯烃交叉复分解反应、Dieckmann反应等为关键步骤，完成了Lancifodilactone G醋酸酯的不对称全合成，这对于五味子降三萜类天然产物的多样性合成具有重要意义。