一 、Yamaguchi大环内酯化

Yamaguchi大环内酯化是用2,4,6-三氯苯甲酰氯先和底物中的羧酸反应，通过形成混合酸酐的方式活化羧基端，进而在碱性条件下关环构建内酯环的，该反应产率高，操作简便，副反应少，普适性好，是最常用的大环内酯化方法。操作过程一般是先形成混合酸酐，再将混合酸酐的溶液慢慢加入到4-N,N-二甲基氨基吡啶DMAP的甲苯或者苯的回流溶液中。

图 1 Yamaguchi大环内酯化及机理

2001年，James D. White在埃坡霉素系列的合成中就采用了Yamaguchi大环内酯化构建了16元环内酯，产率优良，官能团容忍性好，更重要的是手性中心都能够保持。

J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 5407-5413

图 2 Yamaguchi大环内酯化构建16元环内酯

北京大学深圳研究生院的叶涛、许正双课题组在新型大环内酯类海洋天然产物callyspongiolide全合成中也采用了Yamaguchi大环内酯化构建了14元环内酯，甲苯作溶剂，在零度到室温的条件下就能反应，且产率优良。（【今日化学前沿】JACS报道：北大深圳研究生院大环内酯类海洋天然产物全合成新进展）

J. Am. Chem. Soc. 2016, 138, 6948−6951

图 3 Yamaguchi大环内酯化构建14元环内酯

二、Keck大环内酯化

Keck大环内酯化是在Steglich酯化（DCC、DMAP）中加入DMAP-HCl盐，提高了质子转移效率，从而提高了酯化反应的收率。

图 4 Keck大环内酯化及机理

反应的机理就是羧基先和碳二亚胺反应形成活性酯，对羧基端进行了活化，使其成为易离去基团，然后在4-N,N-二甲氨基吡啶（DMAP）盐酸盐的活化下，分子内羟基进攻酯羰基，形成内酯，并产生了脲。可以看出，DMAP-HCl中的质子对于酯羰基和亚胺都有活化作用，因而会促进反应。但如果用二环己基碳二亚胺（DCC），反应的副产物二环己基脲（DCU）不易除去，因此，常用1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐（EDC-HCl）去活化羧基端，其副产物可以水洗除去。

S. Hanessian在(–)-bafilomycin A的合成中，就采用了Keck大环内酯化关上16元环内酯，他采用EDCI替换了DCC，这样使得反应的后处理简便。整体来说，Keck大环内酯化产率中等到良好，官能团容忍性也比较好。

J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 10200-10206

图 5 Keck大环内酯化构建16元环内酯

近期，德国应化一篇关于大环内酯的天然产物全合成中，就在合成的后期使用了Keck大环内酯化构建了14元环内酯，氯仿作溶剂室温反应，产率非常优秀。

Angew. Chem. Int. Ed. 2017, 56, 5909-5911

图 6 Keck大环内酯化构建14元环内酯

三、Corey-Nicolaou酯化

Corey-Nicolaou酯化是有机合成大师E. J. Corey和K. C. Nicolaou发展的酯化方法，通过形成硫酯活化羧基端，该反应及其改进版条件温和，操作简便，产率良好，而且可以通过加入Lewis酸来提高反应产率，缺点在于硫酯有较难闻的味道，反应后产生过多的三苯氧磷不利于纯化，现在采用的较少。

图 7 Corey-Nicolaou酯化及其机理

Nicolaou教授在复杂天然产物Brevetoxin A的BCD环合成中，就使用了Corey-Nicolaou酯化，在较稀的浓度（0.013M）下，二羟基二酸底物通过形成硫酯进而内酯化，一步关上两个内酯环，产率优良，非常高效。

Chem. Eur. J. 1999, 5, 599-617

图 8 Corey-Nicolaou酯化的应用

总结

大环内酯化的方法有很多，实际合成中都是根据具体底物选择适合的方法，虽然也有先分子间酯化后通过碳碳键形成关环的策略，或者活化羟基端再关环（如Mitsunobu反应，化学加后期还会解读），但更多的都是将羧基端活化形成酸酐、硫酯等，羟基端再去进攻活化的羧基端，易离去基团离去，进而关环形成内酯的。但整体来说，Yamaguchi大环内酯化和Keck大环内酯化还是用的最多的，条件温和，操作简便，产率优良，是大环内酯合成中首选的方法。