罗马大学Francesco Ricci及蒙特利尔大学研究团队设计了一项基于DNA的纳米载药机器，可在特定的抗体触发下精确释放药物。这将提高药物的效率，降低药物毒性。

罗马大学（University of Rome）Francesco Ricci及蒙特利尔大学研究团队设计了一项基于DNA的纳米载药机器，尺寸约为人类头发的1/20000，一旦由特定的抗体触发，该纳米机器就会在特定位置释放药物，就像弹弓，一触即发。该文章发表在《Nature Communications》上。

纳米载药机由合成DNA链（图1 黑色）组成，DNA链通过Watson-Crick碱基配对和Hoogsteen相互作用装载药物（图1 蓝色），形成一种钳形结构，钳形结构两端与一对抗原共轭（图1 绿色），一旦抗体（图1 黄色）与抗原结合，三链复合物的稳定性降低，经过一系列复杂的构象变化，药物便从DNA链中释放。罗马大学化学系副教授Francesco Ricci说：“这种纳米载药机器最显著的功能就是它只能通过特定的抗体触发。通过改变两端的抗原，它可以响应各种抗体，并释放药物。”

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图1 抗体驱动的DNA纳米载药机器的工作原理

该分子载药机器在除了可以实现地高辛抗体响应（图2 a），还可实现对DNP抗体响应（图2 f）。而且通过调节抗体的浓度可以精确控制药物释放量（图2 b & c; g & h），即便是在90%牛血清中培养，也能实现药物的高特异性和高效率释放（图2 d & I 橙色）。通过向溶液中循环加入抗体/抗原发现，DNA纳米载药机器可以可逆的加载或释放分子药物(图2 e & j)。同时它们可以特异性的响应目标抗体，相互没有干扰（图2 k）。分子载药机器释放的分子药物还能通过Toehold介导DNA链的置换反应（图2 1）。该效应具有特异性，在添加非特异性抗体时没有观察到链置换的现象。

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图2 DNA纳米载药机器对抗体响应性

上述方法也具有一定的局限性，从合成角度来看，最明显的就是DNA纳米机器与抗原结合。该研究团队为了克服这个限制，设计了一种组装式DNA纳米机器（图3 a），在原有的结构的两端添加了一段18-nt的DNA片段（图3 a 黑色链），该片段与带有抗原的DNA链互补（图3 a 橙色链），动力学测试表明，组装式的DNA纳米机器释放药物的效率与非组装式相当。识别的抗原也从之前的地高辛、DNP，增加到了地高辛、DNP、HIV三种抗原（图3 a, f, k）。带有两种不同抗原的组装式纳米机器，只能在两种抗体同时存在的条件下触发（图3 p），任何一种单一抗体都不会触发分子弹弓释放药物（图3 q）。利用DNA链置换反应，通过调整带有抗原DNA链的长短，从而改变触发分子弹弓的抗体（图3 r）。

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图3 抗体驱动的组装式DNA纳米机器

Ricci研究团队的Simona Ranallo说：“设计这种分子弹弓是一个很大的挑战，它需要长时间的试验以找到最佳的条件，比如如何在没有抗体的情况下将药物装入”橡胶带“，再如抗体触发分子弹弓时如何降低影响其射击效率的因素。”

Ricci说：“类似的分子弹弓可能在不久的将来用于将药物运送到身体的特定位置，这将大大提高药物的效率，并降低药物毒性。”该项目的下一步是针对特定的疾病和药物，在体外细胞及小鼠中进行测试。

参考文献：

Ranallo, S.; Prévost-Tremblay, C.; Idili, A.; Vallée-Bélisle, A.; Ricci, F., Antibody-powered nucleic acid release using a DNA-based nanomachine. Nature Communications 2017, 8, 15150.