过渡金属催化的不对称烯丙基化反应asymmetric allylic alkylation（AAA 反应）是一类非常重要非常强大的不对称构建碳碳键的反应，广泛应用于天然产物及活性分子的合成中。而非蛋白质类光学活性α，α-二取代的α-氨基酸是有机合成和药物研发中一类非常重要的有机合成中间体。尽管过渡金属催化的不对称反应已经取得了十足的进展，但利用过渡金属对于小分子肽类的选择性衍生化依然没有报道，这可能是由于：1）反应条件比较苛刻；2）肽的位阻的影响；3）肽中多个反应位点的干扰。 

图 1   双金属催化的氨基酸或者小分子肽类的衍生化

如图1所示，张万斌课题组希望从氨基酸或者小分子肽衍生的亚胺化合物出发，通过碱性条件下和铜催化剂作用，形成含氮的次甲基叶立德，接着和从烯丙基醋酸酯产生的烯丙基钯物种发生反应，在羰基的α-位发生烯丙基化反应。其中的N，O-双齿配位的金属杂五元环非常关键，其刚性结构可能会促进手性的诱导，并且，该五元环可以原位产生，对手性决定步骤具有正向的影响。

图 2   反应条件的筛选

接着，作者以肉桂基醋酸酯1a和氨基酸叔丁酯的衍生物2a的反应为模板反应，碳酸铯作碱，THF中反应，对钯和铜的手性配体进行了筛选，最终发现，同时选用手性配体L2可以取得优秀的产率和ee值（entry 2），而且，钯和铜两种催化剂的载量都可以低至1 mol%。

有了最佳反应条件，作者对底物进行了扩展，首先是固定2a, 对于烯丙基醋酸酯的扩展，如图3所示，二十几个底物都取得了良好的产率和优秀的ee值，其中底物中烷基、烷氧基、卤素、硝基、萘基、呋喃等都可以兼容，当其中的R2为苯基时，反应仍然能以88%的收率和95%的ee值得到产物（entry 21）。

 图 3   烯丙基醋酸酯底物的扩展

接着，作者对亚胺底物2a中羰基α-位的烷基和氨基酸中的酯基进行了扩展，如图4所示，十几个底物在标准条件下也都能以良好的产率和优秀的立体选择性得到烯丙基化产物4。

 图 4   亚胺底物2a的扩展

作者还从亚胺化合物2n出发，在标准条件下连续两次在酯羰基的α-位烷基化，立体选择性地装上了烯丙基和肉桂基取代基，产率61%, ee值96%。

                                                                                                                  图 5  连续两次的烯丙基化

除了氨基酸，作者还对小分子肽类底物进行了考察，在2 mol%的钯和铜催化剂条件下，一系列二肽（7a-7b, 8a-8e），三肽（8f-8g）甚至四肽（8h）都能在连接亚胺的羰基α-位立体选择性地装上肉桂基，产率良好，dr选择性基本都大于20:1。

 图 6   肽类底物的烯丙基化

作者还从甘氨酸苄酯的亚胺衍生物2o出发，和烯丙基醋酸酯1v在标准条件下发生第一次烯丙基化反应，以优秀的产率和选择性得到化合物9，处理之后和甘氨酸继续缩合，总共四步制成新的亚胺化合物10，第二次烯丙基化得到化合物11，产率依然高达92%，重复四步处理之后得到三肽化合物的亚胺衍生物12，第三次烯丙基化，还能以高收率和高选择性得到化合物13，体现了该反应良好的官能团兼容性。

 图 7   三次不对称烯丙基化反应合成新型的三肽

总结：张万斌课题组利用钯和铜双金属催化模式，经N，O-双齿配位的金属杂五元环次甲基叶立德中间体，高位点选择性、高立体选择性地在氨基酸或者小分子肽的羰基α-位烯丙基化，为α，α-二烷基化的氨基酸的合成提供了简便的方法，该反应条件温和、产率和选择性都非常优秀，对小分子肽的不对称衍生化具有重要意义。