近年来，有机催化研究领域发展速度惊人，目前已与生物催化和金属催化并称为三大合成催化领域。有机催化的一个优点是，其可以同时通过不同的活化模式促进多种反应，这使其可以完美地应用于多米诺反应。特别地，由仲胺产生的亚胺-烯胺活化模式近年在多米诺反应领域取得了巨大成功。Bui、Barbas、List、MacMillan、Jørgensen等多位合成大师曾通过合并亚胺-胺活化模式对多米诺反应进行了早期研究。2006年，Dieter Enders课题组成功使用脯氨酸衍生物开发了一种由脂肪醛、硝基烯烃以及α，β-不饱和醛参与的不对称有机催化三重多米诺反应，该类反应后来又被Jørgensen及Hayashi等人相继成功用于有机催化。此后，Dieter Enders等课题组又开发了一系列通过仲胺催化的三重和四重多米诺反应。这些研究尽管让该领域取得了很大的进展，但这些多米诺反应一般仅涉及连续的经典转化，而开发具有新型反应途径的多米诺反应是研究人员一直以来的期望。

Cossı'o等人曾使用硝基烯烃与和偶氮甲碱叶立德的1,3-偶极环加成反应合成了一系列多取代非天然脯氨酸衍生物。该类多取代非天然脯氨酸衍生物的一种重要应用就是参与催化亚胺-烯胺多米诺反应。在新的研究中，本文作者首先筛查了该类多取代非天然脯氨酸在aldol反应中的催化能力。结果显示，多取代非天然脯氨酸衍生物1催化的aldol反应可得到与（S）-脯氨酸催化的aldol反应构型相反的产物。其原因在于5位苯基所产生的空间位阻，进一步的研究确定该类催化剂要达到较好的效果需要具备以下几个特征：

1） C2的取代只能是单取代；

2） 烷氧羰基不能是位阻太大的基团；

3） C3、C4位的取代必须是反式；

4） C5必须是芳基取代。

此外，多取代非天然脯氨酸衍生物1还可以用于酮与硝基烯烃的共轭加成反应。最近，Cossı'o小组在Angewandte Chemie（DOI:10.1002/anie.201708952）上报道了多取代非天然脯氨酸衍生物1催化的酮2、硝基烯烃3和羧酸4之间的多米诺反应来合成新颖的双环八氢-2H-吲哚-2-酮类框架（Scheme 1A）。为了证明该反应的应用价值，Cossı'o小组还利用该多米诺反应多构建的中间体5e为原料实现了天然产物(+)-pancracine的合成（Scheme 1B）。

依托密度泛函理论计算，Cossı'o等人还推测了该多米诺反应的反应机理（Scheme 1C）。首先，环己酮在多取代非天然脯氨酸衍生物1催化下产生烯胺I，并与硝基烯烃发生Michael加成反应得到质子化的硝酸酯II；质子化的硝酸酯II随后作为亲电试剂与苯甲酸4a加成得到中间体III；中间体III脱水得到中间体IV，中间体IV经质子转移得到两性离子V后发生重排得到中间体VI；接着，中间体VI发生分子内的亲核加成得到中间体VII；中间体VII释放催化剂1后形成的阳离子化合物VIII经水合作用即得到产物5a。

总的来说，Cossı'o等人基于多取代非天然脯氨酸催化体系开发了新型多米诺反应，该反应显示了在复杂分子合成上的巨大应用潜力。当然，由于该类反应目前处于初级开发阶段，仍然存在诸多挑战，比如需要进行更广泛的底物研究以及开发应用范围更广的脯氨酸衍生物催化剂。