图 1：含2-芳基吲哚骨架的代表性药物及天然产物

2-芳基吲哚骨架广泛存在于药物和天然产物中（图1）。因此，高效地构建2-芳基吲哚骨架是非常重要的转化。近年来，从芳香异腈化合物出发构建2-芳基吲哚骨架的过程引起了人们的广泛关注。目前两种主要的方法或使用当量的醋酸钯，或使用较难处理的试剂2-炔基芳香异腈化合物（图2A）。同时，两步法的策略也引起了不少人的关注（图2B）。由于芳香异腈化合物容易制备，因此从芳香异腈化合物出发发展高效地构建2-芳基吲哚骨架的方法仍然是非常重要的。最近，麻省理工学院的Timothy F. Jamison教授在Org. Lett.上报道了Cu催化的芳香异腈与芳基硼酸高效地反应生成2-芳基吲哚骨架的过程。更值得一提的是，作者利用流动化学合成法成功了实现了该反应（图2C）。

图 2：构建2-芳基吲哚骨架的方法

对于条件优化，作者在进行考察后发现使用0.1当量CuCl₂作催化剂、1.5当量芳基硼酸作芳基化试剂、1.3当量 KO^tBu作碱、THF作溶剂，在65 °C反应24h为最优条件。随后，在该最优条件下，作者测试了底物的试用范围。首先，作者测试了不同芳基硼酸的反应情况（图 3）。从图中可以看出，体系具有非常好的官能团兼容性，官能团如硝基、甲氧基、三氟甲基、氰基、乙酰基等都能得以兼容。

图 3：芳基硼酸的底物适用范围

此外，作者测试了2-烯基芳香异腈的反应情况。芳环上取代基如氟、三氟甲基、乙酰基、氯、三氟甲氧基等都能得到兼容，显示了该反应具有广谱的底物适用范围（图 4）。

图 4：2-烯基芳香异腈的底物适用范围

随后，考虑到异腈的气味和毒性，作者尝试利用流动化学合成法（参考综述：J. Org. Chem. 2013, 78, 6384；Chem. Sci. 2010, 1, 675.）实现2-芳基吲哚的构建。作者利用流动反应的方法，从化合物4出发，经一步脱水生成中间体1a，而后经Cu催化实现2-芳基吲哚的构建（图5）。

图 5：流动合成法条件优化

Cu催化的流动化学合成时通过流动搅拌容量反应器（continuous stirred tank reactor, CSTR）实现的，反应可以获得56%的产率，这与常规操作反应的产率55%是极为近似的（图6）。将脱水过程与Cu催化过程串联起来，发现并无产物（图5，entry 1）。这可能是由于副产物酸和胺对随后的环化过程不利导致的。通过液液膜分离器可以帮助分离反应的副产物。碱如K₃PO₄的加入，可以观测到9%的产物（图5，entry 2）。同时利用干燥柱除去水，可以提升产率到19%（图5，entry 3）。最后，NH₄Cl的加入可以除去剩余的副产物酸和胺，2-芳基吲哚化合物2a可以获得51%的产率（图5，entry 4），与标准产率55%类似。

图 6：流动法实现Cu催化的环化

从4经两步连续流动合成（550mg/h）制备吲哚2a的整体装置如下（图7）：实验证明，两步流动合成可以顺利地进行，产率为49%。

图 6：两步流动合成装置

综上所述，Jamison教授在Org. Lett.上报道了Cu催化的芳香异腈与芳基硼酸高效地反应生成2-芳基吲哚骨架的过程。更值得一提的是，作者利用流动化学合成法成功了实现了该反应。反应产率较高，官能团兼容性好。这些均显示了该反应具有一定的应用前景。

文章链接: http://dx.doi.org/10.1021/acs.orglett.8b01132