Scheme 1.三氟甲氧基化试剂及新型通用三氟甲氧基化试剂（TFBz）

如Scheme 1a所示，目前已有多种直接三氟甲基化试剂被成功开发。但遗憾的是，这些三氟甲基化试剂在应用上均存在一定局限性，如COF₂是一种毒性气体、TFMT不稳定、DNTFB的反应活性低（底物适应性差）以及TFMS价格昂贵，这些问题限制了这些试剂的应用，因此，开发新型三氟甲基化试剂来克服这些问题是许多合成研究人员的工作重点。而这些新型三氟甲基化试剂需要具备以下特点：1.以高沸点液体或者固体形式存在；2.制备原料廉价易得、且可以大规模制备；3.储存过程稳定，而在反应中可以高效释放出CF₃O。

近日，上海有机所胡金波课题组成功开发并报道了新型通用三氟甲氧基化试剂（TFBz）（DOI: 10.1021/jacs.8b04000）。该通用三氟甲氧基化试剂（TFBz）的制备路线如Scheme 2所示，为了避免使用毒性气体COF₂，本文作者采用了三光气在18-C-6催化下与KF反应生成COF₂的方法；生成的COF₂可以进一步与KF反应并与苯甲酰溴反应得到目标产物TFBz，总产率高达70%。此外，本文作者还通过类似的方法成功合成了其他全氟烷基苯甲酸酯1b-1e。

Scheme 2. 新型通用三氟甲氧基化试剂（TFBz）及其他全氟烷基苯甲酸酯的制备

成功合成三氟甲氧基化试剂（TFBz）后，本文作者进一步对该试剂在芳基三氟甲基醚合成上的应用进行了探索。如Table 1所示，本文作者让TFBz与苯炔、苯炔溴反应得到邻位溴代的芳基三氟甲基醚4a。通过对氟盐、反应溶剂等条件的筛选，发现在条件entry 15（氟盐：KF/cis-DCy-18-C-6 (1:1)，溶剂：乙酸乙酯）下可以以81%的产率得到目标产物4a。

Table 1. TFBz与苯炔、苯炔溴反应条件筛选

接着，本文作者使用上述筛选得到的优化条件进行了大量的底物扩充。结果证明，各种取代的苯炔及吲哚炔均可使用TFBz成功实现三氟甲氧基化。（Table 2）其中，3位取代的非对称芳炔有较好的区域选择性，本文作者推测可能是因为空间位阻作用（4i，4k）；而4位的不同取代（包括给电子、吸电子基团）的芳炔表现出了不同区域选择性，本文作者推测应该为电性作用所导致（4l-4p）；而且，本文作者发现，烯丙基（4h）、氟（4f，4o）、氯（4p）、溴（4k）、乙缩醛（4e）、乙酰基（4q、4r）以及叔丁氧羰基（4t）在该条件下均具有较好的耐受性。值得一提的是，吲哚炔也适用于该反应条件（4q-4u），显示了在生命科学领域的应用价值。此外，本文作者还成功拿到了4q的单晶结构，对产物的结构进行了准确确认。而且，该反应策略还可以用于芳炔的三氟甲氧基-碘代及三氟甲氧基-氯代（使用C₆F₅I做碘源及CCl₄做氯源）；各类芳炔均可以以中等至较高的产率得到相应的三氟甲氧基-碘代（5d，5e，5g，5s）及三氟甲氧基-氯代产物（6e，6g，6s），但是，当使用CCl₄做氯源时会得到较多的二氯代副产物。

Table 2. 芳炔的三氟甲氧基化-卤代底物扩充

    此外，本文作者还利用该优化条件，使用其他全氟烷基苯甲酸酯1b-1e及溴代物成功实现了苯炔的多种全氟烷基醚化。

Scheme 3. 苯炔的其他全氟烷基-溴代

为了进一步证明新型通用三氟甲氧基化试剂TFBz的实用性，本文作者还利用TFBz成功实现了Scheme 4所示的多种反应。比如在1a/ AgF条件下，卤代烃可转化为烷基三氟甲基醚（9，10）；该试剂也适用于N-溴乙酰（+） - 樟脑磺内酰胺和2,3,4,6-四-O-乙酰基-α-D-吡喃葡萄糖基溴的三氟甲氧基化（11和12）；使用1a/KF/cis-DCy-18-C-6原位生成的[K(cis-DCy-18-C-6)]⁺ CF3O⁻进行三氟甲氧基化可以以62%的收率得到三氟甲氧基化的葡萄糖醛酸内酯13；使用1a，借助银催化的溴三氟甲氧基化可以以高产率及对映选择性得到产物14；借助银催化氧化三氟甲氧基化，还可以成功实现芳基锡烷的三氟甲氧基化（15）；以及在没有卤代试剂存在的条件下，可以使用1a成功实现芳炔的三氟甲氧基-质子化（16）。

Scheme 4. TFBz的其他拓展应用

    总而言之，本文作者成功开发了一种新型、易制备的通用三氟甲氧基化试剂TFBz，该试剂可以成功实现苯炔、卤代烷烃等多种底物的三氟甲氧基化，在药物、农药及功能材料的合成应用上极具意义。