最近，作者发现其开发的手性铱催化剂IrSpiroPAP（1）与螺吡啶-氨基膦三齿配体对于简单酮的不对称转移氢化是非常有效的。利用乙醇作为氢供体和t-BuOK作为碱可以将一系列烷基芳基酮还原成相应的手性醇，并且具有良好的对映选择性。由于乙醇可再生且对环境友好，作者尝试利用这种催化体系还原炔基酮。结果发现手性螺环铱催化剂对于在甲酸钠/乙醇作为氢供体对炔基酮的不对称转移氢化是有效的，且不需添加任何碱（Scheme 1）。

　　（图片来源：Organic Letters）

　　Scheme 1：铱催化的炔基酮的不对称转移氢化

　　首先将4-苯基丁-3-炔-2-酮（2a）在40 ℃下，(S)-1b/EtOH/t-BuOK条件下进行不对称转移氢化（Table 1），未得到预期还原产物，仅观察到Michael加成副产物；将氢供体改为HCOOH/NEt3，仍未发生转移氢化；而选HCOONa（2 eq）作氢供体时，炔基酮2a以高对映选择性还原成炔丙醇(R)-3a。当反应温度升至60℃时反应加快（8 h内完成），而进一步将反应温度升高至80 ℃时会导致较低的对映选择性。将HCOONa减少至1 eq时会降低反应的转化率和对映选择性。通过筛选溶剂发现，EtOH是最佳反应溶剂，在MeOH和iPrOH中反应时，转化率和对映选择性均较低。其他碱金属甲酸盐也可用作氢供体，但HCOOLi具有较低的反应速率和转化率。当增加底物的浓度后会产生较高的的对映选择性，但反应时间需延长。此外，作者还测试了在吡啶环上含有不同取代基的催化剂(S)-1，无取代基或具有甲基的催化剂表现出了高活性和高对映选择性；而含有4-t-Bu的催化剂(S)-1c产生的转化率和对映选择性较低，该反应也可以使用催化剂(S)-1b（0.5 mol％）进行。

　　Table1：不对称转移氢化反应条件优化：催化剂、碱、溶剂以及反应温度和时间的筛选

　　在得到最佳反应条件后，作者筛选了一系列芳基炔基酮2（Table 2）。通过实验发现，底物中R基团的电性对反应的产率和对映选择性没有影响。当底物具有吸电子基团（R = CF3），反应速率快；当R基团是庞大的异丙基时，反应变慢，并且产率和对映选择性都降低。此外，酯基在反应条件下是耐受的。在芳炔基酮中苯环对位或间位的取代基对反应的产率和对映选择性几乎没有影响，而由于空间位阻影响，邻位取代降低了反应的对映选择性。一般在芳炔基酮的芳环上引入吸电子取代基后会加速反应速率。

　　Table 2：不对称转移氢化底物芳基炔的扩展基酮

　　通过原位红外光谱追踪炔基酮2d与HCOOCs的不对称转移氢化（Figure 1）。实验发现，HCOOCs提供氢后转化为碳酸乙基铯（EtOCO2Cs）。当2d（1704cm-1）与1.2 eq HCOOCs（1602cm-1）在(S)-1b (2 mol %)催化下于60 ℃反应时，1704和1602cm-1处的峰迅速降低，而新峰1640cm-1（属于EtOCO2Cs）增加。反应3 h后，1704和1602cm-1处的峰消失，1640cm-1处的峰成为单个主峰。此外，在1743cm-1（属于乙酸乙酯）处没有明显的峰。这些结果表明甲酸盐和EtOH在反应中分别用作氢化物和质子源（Scheme 2）。

　　Figure 1:通过原位红外光谱追踪炔基酮2d与HCOOCs的不对称转移氢化过程

　　Scheme 2：利用甲酸铯/乙醇进行克级规模的不对称转移氢化

　　不对称转移氢化在克级规模上未发生显著的对映选择性降低现象，底物2a（1.0 g）在(S)-1b（1 mol％）催化下氢化以92％的分离（ee, 95％）收率得到(R)-2a（Scheme 2）。多数情况下产生的白色固体碳酸乙酯（SEC，EtOCO2Na）可通过过滤除去，同时其具有很大的应用潜力，可用作相关领域的原料如固体燃料，消毒剂等等。蒸馏回收EtOH后，可以通过减压蒸馏（70 ℃，0.008 Torr）得到产物(R)-3a。另外，反应24 h后虽然只观察到72％的产率和95％的ee值，但回收的催化剂仍然具有催化活性可以继续用于炔基酮2a的不对称氢化。该结果表明催化剂(S)-1b在反应条件下稳定且易于再循环，2a氢化的较低转化率可能是由于炔丙醇产物抑制了催化剂(S)-1b的活性。

　　小结：周其林谢建华课题组开发了一种绿色且有效的将炔基酮不对称转移氢化成手性炔丙醇的方法。该方法在无碱条件下，利用甲酸钠/乙醇作为氢供体、手性螺环铱催化剂作为催化剂以高产率和高对映选择性实现了炔基酮不对称转移氢化，为制备光学活性炔丙醇提供了实用且可持续的方法。