C–N成键，是合成苯胺类化合物的重要方法。苯胺类化合物广泛存在于药物、功能材料和天然产物中，在2012年公布的美国销量前200名的药物中，很大部分都属于该类化合物。发展新策略、新方法来构建C–N键，对工业、农业及新药研发等领域具有重要意义。近年来，合成苯胺C–N键主要依靠过渡金属催化偶联反应，然而，过渡金属的使用会产生成本高、后处理麻烦、环境污染、含带毒性等问题。因此，积极寻求应对这些挑战的新方法，发展新型高效、环境友好构建C–N键的方法具有重要意义。钮大文课题组经过反复尝试，实现了在无金属条件下C–N成键反应。该课题组发现，易得的苯硼酸的和N-苄基羟胺在三氯乙腈存在下即可发生C–N成键。

　　（Scheme 1 硼酸转化为胺的方法）

　　有机硼酸衍生物是合成中的一类基本中间体，因为其简单易得，应用广泛且具有良好的官能团兼容性。近年来，科研人员对有机硼酸转化为胺的反应进行了大量研究。传统的方法包括Chan-Lam-Evans反应，其中有机硼酸衍生物与胺经氧化偶联得到苯胺（Scheme 1a，1+2生成4）；其他课题组也相继报道了在铜或铑基催化剂存在下，有机硼酸衍生物与N-氯酰胺或N-烷基羟胺衍生物进行的胺化反应（Scheme 1a，1+3生成4）。值得注意的是，将有机硼酸衍生物转化为胺的反应是非常规的，因为所得CN键中的C原子可被看作是亲核试剂。随着最近的发展，该类反应已成为生产胺类化合物的重要方法。然而，上述反应均需要过渡金属的参与。

　　无金属参与且在温和条件下将有机硼酸衍生物转化为胺的方法具有重要意义（Scheme 1b）。尽管亲电氮源与路易斯酸性的有机硼试剂（如二卤代硼烷，二烷基硼酸盐和三烷基硼烷）的无金属参与胺化反应已有报道，但有机硼酸衍生物的胺化反应较少，并且通常底物范围有限或需要苛刻的反应条件。此外，反应的产物大多为伯苯胺，因此不能用于构建复杂分子，进一步限制了其实用性。

　　纽大文教授课题组猜想N-烷基羟胺能否作为有效的胺化试剂以形成N-烷基基团（Table 1 13+11形成12经过14/15）。鉴于两个原料简单易得，如果反应顺利进行，该方法可通过C-N键形成应用于复杂化合物后期的偶联。N-烷基羟胺与有机硼酸衍生物的兼容归因于游离羟基的离去基团能力差。作者推测，通过在氧原子上原位引入离去基团活化N-O键，可以促进14中硼原子上R1基团向氮原子迁移。该原位活化策略将避免不稳定中间体的分离，并能快速筛选活化条件，提高探索反应的效率。

　　基于以上推测，作者以苯硼酸16和N-苄基羟胺17为模型底物探究反应的可行性（Table 1）。作者将16和17溶于CH2Cl2后，考察了活化17中氧原子的各种条件，结果发现以CCl3CN为活化试剂时，无需添加其他碱就能在室温下以71%的收率得到目标的N-苄基苯胺（entry 5）。随后进一步的反应条件筛选发现tBuOH是最佳溶剂，能以几乎定量的收率得到产物18（entries 6–10）。与此形成鲜明对比的是，使用其他醇溶剂，如iPrOH（entry 9），并没有目标产物生成，这表明溶剂对反应结果有着显著影响。重要的是，作者发现该反应可以敞口进行。最后，该反应在7 mmol规模下进行，反应20分钟后生成1.18 g 化合物18，收率92%（entry 12）。

　　（Table 1 胺化反应策略及条件筛选）

　　接下来，作者在最优条件下，考察了底物的适用范围（Figure 1）。反应中有机硼酸配合物具有广泛的底物范围（Figure 1 a）。富电子（19k-19m，19r-19s）和缺电子（19e，19n-19q）取代的芳基硼酸均可兼容。芳基卤化物在反应条件下（19a-19d）也是稳定的，这为进一步衍生化提供了可能。值得注意的是，该方法也可以用于更具挑战性的烷基硼酸的胺化反应（20a-20f）。

　　（Figure 1 底物拓展）

　　多种官能团取代的羟胺同样能够参与该反应（Figure 1b）。如连有多种取代基的芳环（21a-21e）以及杂芳基取代的羟胺（21f-21h）都是合适的底物。衍生自赖氨酸（21k），葡萄糖（21l）和天然产物脱氢枞胺（21m）的羟胺均可用作为该反应中的有效胺化剂。随后，为进一步证明该方法的实用性，作者将该方法应用于复杂结构中，均能以优异的收率得到仲胺衍生物（Figure 2）。

　　（Figure2 合成上的应用）

　　紧接着，作者进行各种实验以深入了解该反应的机制。N-烷基羟胺与三氯乙腈反应得到相应的邻-亚氨基羟胺。作者通过19F NMR光谱监测到27和三氯乙腈在tBuOH中反应1分钟可以几乎定量的收率形成28（Scheme 2a）。此外，苯基硼酸16与28反应可得到预期产物29，收率为89%。以上结果表明反应的真正胺化剂可能是28。随后，作者制备了单氘代化合物30-d1并在标准反应条件下经甲苯磺酰基保护得到31-d1。其中的氘原子与酰胺基团互为顺式，这表明30-d1在胺化反应过程中立体构型保持不变（Scheme 2b）。基于上述信息，作者推测胺化反应可能是经过渡态32进行，其中R1基团从硼原子迁移到氮原子导致三氯亚氨酸酯基团的离去。作者推测32中酰亚胺弛豫到酰胺基团有助于降低该过程的活化能。

　　（Scheme 2 机理研究）

　　总结：纽大文教授课题组发展了在三氯乙腈存在下，N-烷基羟胺与有机硼酸进行的胺化反应。该反应的显著特征包括：1）在没有添加金属或碱的情况下，它可将有机硼酸转化为相应的仲胺；2）原料简单易得；3）反应操作简单，室温下即可迅速进行，并可敞口进行；4）反应可兼容多种官能团，并且可以用于两个复杂底物的后期偶联。

　　参考：https://doi.org/10.1002/anie.201802782；http://www.scu.edu.cn/info/1203/4517.htm

　　课题组主页：http://www.theniugroup.com/