芳基腈是一类重要的化合物，其是药物，农用化学品和天然产物中重要的结构单元。此外，氰基官能团也可以容易地衍生成各种重要官能团，如羧基衍生物、醛、胺和杂环。目前，过渡金属催化的直接C-H键氰化反应是合成芳香族氰化物的有效方法（图1c）。尽管C-H键氰化已取得重大进展，但是其苛刻的反应条件（加热超过100 ℃）和不可回收的反应体系限制了其实际应用。因此，发展温和高效可回收的氰化策略仍然是必要的。

　　近年来，离子液体（ILs）在有机合成中已被广泛用作稳定且可回收的反应介质和催化剂。与传统的有机试剂相比，离子液体具有熔点低、毒性低、电导率高、化学稳定性好、热稳定性好、溶解性好、易于回收利用等独特的优点。迄今为止，离子液体已成功应用于Suzuki反应、Heck 反应、Michael加成，Diels-Alder环加成反应和立体选择性卤化反应等，然而，它们在C-H活化氰化中的应用尚未见报道。

　　（图1 芳基腈的合成策略）

　　研究初期，作者以2-苯基吡啶1a与N-氰基-N-苯基-对甲苯磺酰胺（NCTS，2）为模型底物，考察了Rh催化C-H键氰化的可行性（图 2）。当1-丁基-3-甲基咪唑双（三氟甲磺酰基）酰亚胺（[BMIM] NTf2）作为反应介质时，反应能以58%的收率得到目标邻氰化物产物3a（Table 1, entry 1）。随后，为优化3a的收率，作者对反应条件进行筛选，发现[Cp*RhCl2]2比其它Rh(Ⅲ)催化剂具有更好的催化活性（entries 14）。接着，作者对离子液体中阴、阳离子的组合进行了探索。值得注意的是，只有含咪唑鎓作为阳离子的离子液体对反应有效，且[BMIM]NTf2最佳。此外，将反应时间延长至48小时，增加NCTS和银盐的当量使收率提高至78%。

　　（图 2 条件优化）

　　在最优反应条件下，作者首先考察了2-苯基吡啶的C-H键氰化。连有给电子基或吸电子基的底物都能与反应体系兼容，并以良好的收率得到相应的氰化产物3a-3l。当2-苯基部分被2-联苯基，2-萘基和2-噻吩基取代时，与3a相比，3m-3o的收率明显提升。有趣的是，当2-芳香环被2-脂肪族环取代时（如2-环己烯），氰化反应仍能继续进行形成产物3p，收率为73%。该结果表明氰化反应不仅能直接芳族官能化，也可以应用于脂族烯烃。值得注意的是，将导向基团（DG）变为其他N-杂环如嘧啶，吡唑和三唑也能顺利得到氰化产物3q3v。

　　（图3 2-苯基吡啶的底物范围）

　　在上述成果的鼓舞下，作者继续考察在氰化反应中利用肟作导向基的可行性。幸运的是，1-苯基-O-甲基肟可以80%的分离产率得到5a。各种常见的官能团（如甲基，甲氧基，卤素，甚至硝基）都具有良好的耐受性，并以良好至优异的收率得到相应的产物5b5k。肟醚的空间位阻使得5n和5o的收率有所降低，并且未观察到产物5p。

　　（图4 芳基酮肟醚的底物范围）

　　为了阐明该反应的机理，作者进行了一系列实验。H/D交换实验经1H NMR谱监测到1a中40%的邻位C-H键被氘化，这表明C-H活化是可逆的。1c和1f的分子间竞争实验表明C-H键氰化反应有利于富电子底物。在相同条件下，作者利用1a和d5-1a与偶联剂NCTS（2）进行反应，测得其动力学同位素效应值kH/kD为2.8，这表明C-H键断裂是反应的决速步。

　　（图5 机理实验）

　　基于上述结果和以往的相关报道，作者提出了一个可能的反应机制。首先，用AgOAc处理Rh前体产生反应性阳离子Rh物种A，其与2-苯基吡啶1a反应，得到具有空位配位位点的环状Rh物种B。B与2反应形成紧密过渡态C，其也是反应的关键中间体。然后，过渡态C经消除形成产物3a和铑络合物D。最后，在质子存在下，得到活性Rh物种A并参与下一个催化循环。

　　（图 6 可能的机理）

　　重要的是，芳香族氰化物作为药物设计的合成砌块具有重要意义。例如，上市药物SuvxEnter是一种新型食欲素拮抗剂，且已成为治疗原发性失眠症的一类新型药物。作者利用5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-苄腈（产物3u）经两步合成Suvorexant，产率为79%。该成果可能为药物的设计和合成提供新思路。

　　（图7 合成Suvorexant）

　　总结：吴勇教授课题组实现了利用离子液体[BMIM]NTf2作为可回收介质的首例C-H键氰化策略。该方法扩展了Rh催化C-H官能化反应的应用范围，即首次在室温下以可回收的方式实现了氰化反应。此外，在该方法中可以使用多种不同的导向基团，并成功合成了许多芳族和杂芳腈。