交叉亲电偶联是构建C-C键的高效方法之一，并且可作为经典亲核-亲电偶联反应的可靠替代途径。在芳基/烯基与烷基的亲电交叉偶联中，通过抑制β-氢消除可降低副产物的生成。相反，过渡金属催化的远程官能化是利用反复的β-氢消除和金属-H插入，即“链行走”过程将官能团引入另外的非活性脂肪族位置。近年来，未活化烷基卤化物的远程芳基化和羧化取得了许多发展。然而，已报道的反应仍局限于有限的偶联配偶体。目前，尚未有文献报道未活化的烷基卤化物的烯基化反应，其原因可能在于链行走过程中金属-H对烯烃组分甚至烯烃产物的加成。因此，开发涉及金属氢化物的远程烯基化新途径仍然是一项艰巨的挑战。

南京工业大学冯超教授课题组首次发展了镍催化未活化烷基溴化物的的高区域和立体选择性迁移氟代烯基化反应。反应在非碱性条件下以优异的区域和立体选择性进行，并且可以容忍一系列潜在反应性官能团。更重要的是，这项工作代表了将烯烃用于Ni-H介导的偶联反应的第一个实例，并因此扩展了非活性烷基亲电试剂远程功能化领域的界限。

图1 未活化的烷基卤化物的迁移官能化（来源：Chem. Sci.）

为了避免混杂的氢金属化问题，作者选择了氟化烯烃作为迁移反应的偶联体。作者设想反应可能通过如下机理进行：二氟烯烃2与热力学稳定的苄基镍V配位形成中间体VI，经区域选择性迁移插入产生碳加成加合物（VII）。随后，β-氟化物消除导致单氟烯烃3的形成。还原Ni-F（VIII）可再生具有催化活性的Ni⁰（I）。该反应的挑战性在于：（1）镍催化剂必须能够介导所有基元步骤，包括链行走和脱氟偶联;（2）所得的单氟烯烃产物应对Ni-H以及Ni-烷基物种保持惰性;（3）Ni-H沿碳链的迁移应比烯基化步骤快得多，以确保良好的区域选择性。

图2 反应设计（来源：Chem. Sci.）

首先，作者以偕二氟烯烃2a和1-溴-2-苯基乙烷1a为模型底物对反应条件进行了筛选。以Ni(ClO₄)₂·6H₂O为催化剂，联吡啶（L1）为配体，Yb(OTf)₃为添加剂，反应可以70%的产率获得目标产物3a，在反应体系中加入两当量的Mn粉可进一步提高3a产率至76%。

图3 条件筛选（来源：Chem. Sci.）

之后，作者对该反应的底物范围进行了研究。各种芳基-偕二氟烯烃衍生物可与1-芳基-2-溴乙烷反应得到氟烯基化产物（3a-r）。二氟烯烃上含有吸电子基团如氰基，三氟甲基，酯和酮比含有富电子基团的反应有利。氯和氟取代基在本反应中也是相容的（3l和3m）。含氮杂环衍生的底物也可以发生该转化得到3q和3r，区域选择性大于100:1。同样的，烷基溴也具有广泛的底物范围。苯环上具有Me，OMe，OTBS，Cl和CF₃基团的一系列β-溴乙基苯乙烯可与二氟烯烃2a和2j进行烯基化反应，产物具有优异的区域选择性和立体选择性。长链烯烃也可以发生反应，并随着碳链增加，产率逐渐降低。

图4 底物扩展（来源：Chem. Sci.）

为了证明该反应的实际应用价值，作者对反应产物进行了衍生化研究。3a可通过氢化、环氧化、二溴化、氧化反应分别得到产物4a-4c和4e。用碱处理3a消除HF能够以70%的产率得到联烯4d。 

图5产物衍生化（来源：Chem. Sci.）

为了了解该反应的机理，作者设计了一系列对照实验。偕二氯烯烃5a、二溴代烯烃5b和单卤代烯烃7a-c均不能发生目标转化，这说明了两个氟原子在反应中的重要作用。1-溴-1-氟烯烃9也不能和1a反应得到目标产物，这进一步排除了C（sp²）-F键氧化加成到苄基-Ni然后还原消除的替代途径。使用氘标记的烷基溴D₂-1a能产生完全氘转移产物D₂-3a。为了评价Ni-H识别非氟化烯烃和偕二氟烯烃的能力，作者将苯乙烯10与1-溴丙烷进行氟烯基化反应，在相同的催化体系下，能以40％的产率得到产物3a，该结果清楚地证明了氟取代基对烯烃部分的显著影响。

图6  对照实验（来源：Chem. Sci.）

结语：南京工业大学冯超教授课题组开发出一种通用的Ni催化的未活化的烷基溴化物与偕二氟烯烃的迁移氟代烯基化方法，提供了制备各种官能化单氟烯烃新途径。反应在非碱性条件下以优异的区域和立体选择性进行，并且可以容忍一系列潜在反应性官能团。更重要的是，这项工作扩展了非活性烷基亲电试剂远程功能化领域的界限，这项工作代表了将烯烃用于Ni-H介导的偶联反应的第一个实例。

撰稿人：悠优