两种缺电子烯烃的二聚反应，称为Rauhut-Currier反应，是制备带有不饱和C-C键官能团的重要方法。该反应通常由亲核有机催化剂活化其中一个烯烃（1）形成亲核两性离子，随后与第二个缺电子烯烃（2）反应（图1a）。膦和胺是Rauhut-Currier反应的两种主要研究的催化剂，其外还有硫醇（来自半胱氨酸）和硫醇盐等亲核催化剂。但这些催化剂主要是作用于分子内对映选择性反应。当从分子内反应转变为分子间反应时，化学反应活性和对映选择性变得更具挑战性。因此，掺入第二催化剂以同时活化亲电试剂2为实现Rauhut-Currier反应提供了有效的策略。

图1：Rauhut-Currier反应及双活化模式构建氮杂䓬[1,2-a]吲哚（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

池永贵教授课题组长期专注于氮杂环卡宾（NHC）催化的不对称反应。在本文中，作者报道了亚磺酸盐和NHC催化剂共催化的Rauhut-Currier反应，合成具有高对映选择性的氮杂䓬[1,2-a]吲哚骨架（图1b）。该反应过程是：硝基烯烃底物（1a）与亚磺酸盐催化剂作用产生亲核中间体I。同时在同一系统中，NHC催化剂与α-溴代烯醛（2a）反应生成α,β-不饱和酰基偶氮中间体II。中间体I和II发生Michael加成，在内酰胺环化得到最终产物3a以及再生的亚磺酸盐和NHC催化剂。其中具有光学活性的氮杂䓬[1,2-a]吲哚部分，是天然产物和生物活性分子的核心骨架（图1c）。

在该方法中，两种催化剂协同地实现化学反应活性，对映选择性则由手性NHC催化剂控制。值得注意的是，在先前的NHC共催化模式中，其他催化剂通常是非共价催化剂，如Lewis/Brønsted酸、氢键供体。在本文的双催化方法中，NHC和亚磺酸盐催化剂都通过形成共价键来活化底物。该研究首次成功地使用NHC催化剂活化对映选择性Rauhut-Currier反应的亲电部分。此外，还发现亚磺酸盐在不对称反应中作为亲核催化剂的重要潜力。

作者使用硝基乙烯基吲哚1a和溴代烯醛2a作为模板底物，对反应条件进行了研究（图2）。发现常用的胺和膦催化剂如DABCO、NMI、PMe₃或Ph₂PMe作为助催化剂都没有产物生成，只有在DMAP下仅以8%的产率得到产物3a。对于硫醇或苯硫酚作为助催化剂也不能得到产物3a。对硫醇或苯硫酚作为助催化剂的反应分析表明：这些助催化剂与酰基偶氮中间体反应形成相应的硫酯加合物。作者猜测使用亚磺酸盐作为助催化剂应该会防止形成硫酯。令人高兴的是，使用苯亚磺酸作为助催化剂以54％的产率得到3a。接着又对NHC催化剂前体、碱以及添加剂等进行了筛选，最终得到最佳的反应条件：B作为NHC催化剂前体，苯亚磺酸作为助催化剂，Cs₂CO₃作为碱，二氯甲烷为溶剂在45 ℃下添加4 Å分子筛及15 mol%的新戊酸以70％的产率和98:2的er得到3a。

图2：条件优化（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

在最佳反应条件下，对溴代烯醛2的适用范围进行了相应的考察（图3）。反应具有广泛的底物适用性，在烯醛的β-苯基的对位、间位或邻位取代的各种取代基（OCH₃，CH₃，卤素等）都具有良好的耐受性，以高产率和优异的er值获得了相应的环化产物（3a-k）。并且β-苯基也可以替换为杂芳基或不饱和的烯醛（3m-o）。但是该反应不适用于β-烷基溴代烯醛底物。

 图3：溴代烯醛的底物范围（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

作者又研究了硝基乙烯基吲哚1的底物范围（图4）。吲哚芳环上的各种取代基（例如甲基、氯、溴）在反应中都是相容的，以良好的产率及优异的对映选择性得到相应的环化产物。此外，该反应还适用于硝基乙烯基吡咯，以58％的收率和中等的er（84:16）得到产物3y。

 图4：硝基乙烯基吲哚的底物范围（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

随后，作者对产物3a进行了一系列衍生化实验（图5）。用NaBH₄选择性还原3a的不饱和碳碳双键，得到饱和的硝基化合物4。在温和条件下β-丙基硫醇与产物3a进行Michael加成，以74％的产率得到加合物6，并且er值没有损失。此外，在碱性条件下3a与叠氮化钠通过氮杂-Michael加成、环化和消除过程得到三氮唑产物7。

 图5：3a的转化（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

总结：新加坡南洋理工大学池永贵教授和贵阳中医学院潘炉台教授共同报道了烯醛和硝基乙烯基吲哚在氮杂环卡宾和亚磺酸盐共催化下的分子间Rauhut-Currier反应。两种催化剂都通过形成共价键来活化相应的底物。反应能够以优异的对映选择性获得氮杂䓬[1,2-a]吲哚。该反应首次证明了苯亚磺酸盐作为亲核催化剂在对映选择性Rauhut-Currier反应中的独特作用。

撰稿人：残丶月丿