共轭二烯是构建天然产物和合成聚合物分子的常用模块。近几年来，氢化功能化已成为一种很有吸引力的原子经济性的方法，可将二烯转化为有价值的分子骨架。相对于硼氢化和羰基化来说，氢膦酰化仍处于初级阶段。已报导的氢膦酰化存在收率低，或仅限于生产手性区域异构体或外消旋混合物等缺点。

近期，加利福尼亚大学尔湾分校（University of California, Irvine）化学系的Vy M. Dong课题组报道了钯催化的1,3-二烯类分子氢膦化反应，可用于制备手性烯丙基膦氧化物。市售的二烯物和空气稳定的膦化氢氧化物偶联，以产生高对映体和区域控制的有机膦骨架。该方法第一次实现了二烯的不对称氢膦酰化反应。

作者从1-苯基丁二烯（1a）与市售的2a的偶合反应开始研究（Table 1）。作者研究了配体咬角、酸以及手性配体的种类对反应的影响，结果显示，Pd₂(dba)₃与二茂铁基dppf结合的催化剂、以(Ph)₂P(O)OH为酸以及L3为配体在克级制备中能够有较高的反应活性（1.05 g，91 %）和选择性（>20：1 rr，95：5 er）得到的目标产物3aa。

 （来源：J. Am. Chem. Soc.）

在此条件下，作者研究了各种1，3-二烯与氧化膦2a的氢膦酰化反应（Table 2）。发现多种1-芳基取代二烯能够以中到高的反应活性（36−88 %）和选择性（>20:1 rr，88:12−96:4 er）得到手性目标产物3ba-3ja。含芳基氯化物（3ca，3ha，3ia）的二烯比芳基溴化物（3da）具有更高的反应活性。石油原料丁二烯(1m)和异戊二烯（1n）可与2a偶联分别得到3ma和3na。为了检验3ma和3na是否能通过σ重排而消旋，作者将3ma重新置于标准反应条件下，12 h后作者观察到对映体过量的情况没有变化。1,2-二取代二烯（1k）和1-烷基取代二烯（1l）在(S)-DTBM-SegPhos存在下，分别转化为产物3ka和3la。这一结果表明，二烯取代模式必须与适当的配体相匹配。

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

接下来，作者研究了1a与不同结构和电子形式的膦化氢氧化物的氢膦酰化反应（Table 3）。实验所测试的膦化物普遍具有较高的反应性（51−88 %）、区域选择性（>20:1 rr）和对映选择性（74:26−98:2 er）（3ab-3am），且该偶合反应能耐受芳基（3ab−3ai）、杂环（3aj）和烷基（3ak）膦氧化物。氧化膦配合物上的单取代（2a−2g）、二和三取代（2h 和2I）芳基可与1a偶联，得到对映体富集的产物（3aa−3ai）。稠环也可以与氧化膦作用得到3al和3am。

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

催化剂控制的C−P键的形成将使对映体具有选择性。为了验证这一思想，作者制备了含有叔丁基和苯基的对映磷化氢2n（Figure 2）。利用配体L3的对映体，，可以得到高的对映选择性的(r,r)-非对映体3an或(r,s)-非对映体3an’ (非对映选择性比例分别是95：5和91：9 dr)。这一结果为膦化氢氧化物的制备提供了一种非平衡的策略。

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

基于文献调研和以上结果，作者提出了反应机制（Figure 3）。Pd(0)预催化剂与双膦配体进行配体取代，形成手性单体Ⅰ。二苯基膦酸（HX）加成形成Pd-H化合物II，在没有酸性添加剂的情况下，作者观察到了一个明显的诱导期。作者认为，添加一种酸辅助催化剂（即二苯基膦酸）可以缩短诱导期，有利于促进Pd−H催化（如II）。此时，两种不同的二烯Ⅰ配位模式将生成主产物3（路径a）和次要产物4（路径b），在路径a中，中间体Ⅲ经历了钯氢化反应，得到关键的Pd-π-烯丙基中间体IV。化合物IV与氧化膦2进行配体交换，形成化合物V，随后V的还原消除得到烯丙基氧化膦3，并再生Pd-催化剂Ⅰ。

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

为了探讨其机理，作者进行了以下实验（Figure 3B-D）。首先，下行氘标记的氧化膦d-2a在标准反应条件下进行。在本实验中，在d-3ea的C1(10 % 的D)和C4(60 %的D)位置上，作者观察到氘的掺入。如果钯氢化是不可逆，结果应该观察到大约6：1的区域异构体混合物。相反，作者观察到>20：1rr，由此作者得出钯氢化反应是可逆的。第二，(Z)-1-苯基丁二烯（Z-1a）发生水膦化反应.作者只观察到(E)-3aa（>95 % E）与模型底物（Table 1，3aa，90 %，>20：1 rr）相比，产率（74 %）和区域选择性（>20：1 rr）。这一结果表明，异构化发生的速度快于C−P键的形成。此外，以约25 %的Z含量回收了过量的二烯Z-1a，这与可逆的钯氢化反应和可逆的二烯配位是一致的。在其他标准条件下，将甲苯基氧化膦2e与产物3aa反应，证实烯丙基氧化膦3aa不能进一步取代形成3ae。作者的结果与对炔氢膦化反应的研究相一致，其中Pd−P键的裂解需要高温，而还原消除是循环的限制步骤。与芳基取代二烯（3ba−3ka）相比，烷基取代二烯(1l−1n)形成的产物（3la−3na）的区域选择性较低。因此，还原消去形成共轭产物似乎是有利的。

总结：Vy M. Dong课题组报道了一种获得手性膦氧化物的补充方法，本研究首次研究了二烯类对映选择性氢膦酰化反应。膦氧化物和1,3-二烯偶联可得到具有较高的产率、区域选择性和对映选择性手性烯丙基化合物。

撰稿人：雨回