Teleocidins B-1，2，3和4（1-4，Figure 1），是由Sakai课题组于1960年从细菌菌株（Streptomyces mecliocidius）中分离并报道的一类吲哚生物碱，具有活化蛋白激酶-C（PKC）的活性，其结构通过单晶X-射线衍射确证。Indolactam V（5）作为1-4的生物合成前体本身就是一个合成目标，其萜部分源于后期在C22位进行香草基化，然后进行Friedel-Crafts环化构建C19-芳基键。由于远端氨基酸大环的存在和双季碳中心位于萜烯片段的两侧，使得手性接力方法不可行，增加了立体控制的困难。目前，已有报道通过17-28步完成3和4的合成，但其中3个手性中心缺乏立体控制。近日，美国Scripps研究所Phil S. Baran课题组通过简洁的11步反应完成了1-4的全合成，其合成策略涉及电化学芳基胺化、Cu-介导的色氨醇构建、C-H硼酸化和通过Sigman-Heck反应立体选择性构建季碳中心等。

 （图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

Teleocidins B的逆合成分析（Figure 1）：

作者期望简化合成步骤并通过indolactam（5）合成1-4。因此，作者选择将两个季碳中心从C-19/C-6和C-22/C-7处断开，后续通过C-H官能团化连接。其中，通过与烯烃6的Sigman-Heck反应，在不同的配体控制下构建C-19/C-6键的手性，而C-22/C-7键可以通过筛选不同Brönsted酸催化的Friedel-Crafts反应构建，其顺序与以前合成方法所采用的顺序以及生源合成顺序明显相反。目前，合成吲哚生物碱5的方法已有11篇文献报道（7-15步，20-57％收率）。作者设想了一种简化的合成方法，即以4-溴吲哚（7）为原料，采用电化学辅助的Ni-催化胺化（与8在C-4处），Cu-介导的氮丙啶亲核开环（与9在C-3处）和碱诱导的大环化。

具体的合成路线（Scheme 1）：

作者以市售的4-溴吲哚（7）为起始原料，经乙酰化后得到10，尝试利用Tokuyama和Billingsley等人开发的Ullmann条件在C-4处与缬氨酸进行C-N偶联，但未得到目标产物。随后，作者考察进行胺化的电化学方法，并以较低的收率得到加成产物11。通过条件筛选发现，L1为配体、DBU为碱时最佳，可以实现400毫克的制备，若使用平行合成仪可达到> 1 g/7 h。随后，用K₂CO₃/MeI进行N-甲基化并脱去乙酰基保护，以82%的收率得到12。Tokuyama和Chung等人的研究表明，将色氨酸侧链连接在吲哚的C3位需要大量的实验。在先前的研究中，为避免缬氨酸侧链的潜在差向异构化，可以直接用7进行氮丙啶开环。在Tokuyama的优化条件（无Lewis酸）下，以30％的收率得到色氨醇13，并生成了大量进攻甲酯侧链C3位而产生的酮副产物；CuCl（4.0 eq.）的添加对该关键转化的重现性和放大化是必不可少的（57％，克级规模；回收的原料再循环利用可将产率提高到67％）。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

为了完成indolactam（5）的合成，作者用干燥HCl脱除Boc和TBS保护基后，在LDA作用下实现大环内酰胺化。在N-甲基化后，13中甲酯附近空间位阻增大，使其水解并不理想。最后，用酸将大环内酰胺化反应淬灭后直接得到5（65％），经TIPS保护得到14（72％）。通过五步反应完成生物碱5（80%）的构建，这也是迄今为止最短和最理想的合成路线。在得到足够量的14后，将其伯醇进行TBS保护得到硼酸化前体15，然后在配体L2作用下进行区域选择性C-H硼酸化（81%，克级规模）得到16。最近文献报道，在Sigman-Heck氧化还原转化中，可以用配体进行立体控制的方式产生多种季铵中心。作者将其首次利用在复杂天然产物全合成中，分别用配体L3和L4将硼酸17在改进的Sigman条件下得到非对映酮18（6.6:1 dr, 56%）和19（7:1 dr, 85%）。该反应成功的关键在于：1）由于大量的质子去硼化反应，不需要再添加基于铜的共催化剂，2）16不能发生反应，说明游离硼酸是必需的，3）加入2,6-二叔丁基吡啶可以减少质子去硼化，4）利用混合溶剂体系（MeOH/THF=2:1）最佳。Teleocidin B家族化合物的最后两个碳原子通过乙烯基锂加成/脱Boc完成（18到20收率61％，19到21收率94％）的。最后，利用Brönsted酸（CSA）完成叔醇闭环得到所有四种teleocidin B天然产物（1-4）。经过广泛的条件筛选发现，通过简单改变溶剂可以实现对季碳中心的选择性。其中，20在苯/CH₂Cl₂（1:1）中可以63％的收率得到4和2混合物（2.4:1.0），而HFIP溶剂将该比率反转为1.0:2.2，收率98％；但对于21，其主要非对映异构体为3（3/1, 1.4:1.0）。

小结：Scripps研究所Phil S. Baran课题组通过简洁的11步反应完成了Teleocidins B-1~B-4的全合成，其中仅用7步构建出骨架C-C和C-N键。为了避免非必要转化步骤而进行的关键切断依赖于C-H官能团化策略和实现片段固有基团的最大化利用。其合成特征在于：Cu-介导的色氨醇合成、碱诱导的大环化、区域选择性C-H硼酸化，以及复杂分子构建中的电化学胺化和Sigman-Heck反应的首次应用等。

撰稿人：爽爽的朝阳