图 1 铁卟啉的C-H芳基化（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

由于唑类的C2-，C4-和C5-H键在不对称C-H/C-H交叉偶联反应的反应性和区域选择性仍具有挑战性，作者最初推测噁唑的亲电性C5-H可能是参与交叉偶联反应的最适反应位点。基于此，作者以2-甲基-4-苯基噁唑2a与二甲基氨基甲基二茂铁1a作为模型底物对反应条件进行了优化（图2）。令人高兴的是，以10 mol% Pd(OAc)₂作催化剂，20 mol% Boc-L-IIe-OH为配体，2当量K₂CO₃作碱，0.1当量BQ和4当量的水为添加剂，1a和2a在DMA中80℃下反应能以83%的产率和98%的ee值得到目标产物3a。氧气氛围对反应收率影响不大。在没有水的情况下，反应也能平稳地进行，以81%的收率得到3a， ee值优异。对照实验表明，BQ和Pd(OAc)₂ 在促进对映选择性交叉偶联反应中起着关键作用（entries 5-7）。

 图 2  条件优化（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

然后，作者对噁唑底物的适用范围进行了研究（图3）。苯环上引入给电子基（甲基、甲氧基），卤素取代基（氟、氯）以及吸电子基（氰基、硝基）等的4-芳基噁唑都能以良好至极好收率和优异的对映选择性得到平面手性二茂铁3b-3i（收率为71-90%，ee值为98-99%）。2-异丙基和苯基取代的噁唑也是合适的底物，分别以81%和84%的收率得到目标产物3j和3k，且具有优异的ee值。值得注意的是，该方法也适用于2,4-二甲基噁唑，尽管产物3l收率较低。4-苯基噁唑以及2-苯基噁唑2m-2p也能区域选择性地生成C5-噁唑产物3m-3p，产率为69-71%，ee值优异。

图3 底物拓展（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

接下来作者考察了噻唑底物的普适性（图4）。令人高兴的是，一系列噻唑底物可以顺利地转化为相应的平面手性二茂铁，尽管需要增加催化剂负载量以及延长反应时间。多种2-芳基取代的噻唑都是良好的偶联配偶体，以中等收率得到目标产物5a-5e，且ee值优异。2-乙基噻唑衍生物也是合适的底物，且产物5f-5h具有优异的对映选择性（95%-96% ee）。同时，经X射线晶体衍射证实产物5e的绝对构型为R_p。

图4  底物拓展（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

为了进一步证明该不对称双C-H键官能化的实用性，作者进行了1a与2k的克级规模反应。反应获得1.11克偶联产物3k，收率为80%，ee值为99%（图5，a）。此外，通过简单的亲核取代，二甲氨基可以容易地转化为乙酰氧基（图5，b）。

图5  克级反应及转化（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

接下来，作者对噁唑和二甲基氨基甲基二茂铁进行了H/D交换实验。结果表明，噁唑2k易于氘化，并且在短时间内以较高氘代率得到2k-[D]。而产物1a-[D]仅有30%的氘代率。此外，实验测得噁唑的动力学同位素效应值仅为1.17，而二茂铁的分子间动力学同位素效应显著（KIE=3.33）。这些结果表明，噁唑的C-H键断裂可能通过S_EAr过程进行。二茂铁1a的C-H键裂解可能通过协同的金属化-去质子化（CMD）途径进行，这可能是反应的决速步。

 图6  机理实验（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

最后，基于上述实验和计算研究，作者提出一个可能的不对称偶联反应的催化循环（图7）。起初，在手性氨基酸的存在下，经对映选择性地C-H键裂解产生Pd(II)中间体A。然后，A通过吡咯的亲电钯化转化为中间体B。最后，B经还原消除形成平面手性产物3。同时，释放的Pd(0)物种被空气氧化产生Pd(II)物种以用于下一个催化循环。

图7  可能的反应机理（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

总结：游书力研究员课题组发展了二茂铁与噁唑类化合物的不对称C-H/C-H交联偶联反应。该反应简洁高效，并且对多种噁唑和噻唑的C5-H键具有良好的区域选择性，这为合成平面手性二茂铁提供了有力的工具。该方法优良的对映选择性和区域选择性是由乙酸钯和单保护氨基酸（MPAA）配体共同控制的。机理实验表明杂芳烃的C-H键裂解可能通过S_EAr过程进行，而二甲氨基甲基二茂铁1a的C-H键裂解可能通过协同的金属化-去质子化（CMD）途径进行，其可能是反应的决速步。

撰稿人：大白菜