图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

环化反应和环加成反应在化学合成中占据着重要地位，被广泛用于构建环状化合物。乙烯、乙炔以及三卤乙烯已被成功的用作C2单元用以构建中小型环状化合物(图1a)。但由于这些底物的形态、毒性以及反应条件苛刻，限制了它们作为C2环化单元合成环状化合物的研究。

乙腈因其含量丰富、成本低、毒性小等优点，已被广泛用作实验室和工业中的常用溶剂。此外，其固有的腈基和相对活泼的α-C(sp³)-H键使其在化学转化中成为一种很有价值的反应物。例如，乙腈的[4+2]/[2+2+2]环加成反应已被用于构建含氮环状化合物(图1b)。然而，由于没有所需的不饱和碳碳双键，乙腈的两个碳原子作为C2环化单元的环加成反应仍然是未知和具有挑战性的。并且，C≡N三键的潜在竞争环加成也限制了其作为C2环化单元的可能性。

图1：C2单元的环化反应（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

在本文中，作者报道了在温和反应条件下乙腈作为C2单元的[2+2]环加成反应，该方法无过渡金属参与，在三氟甲磺酸酐（Tf₂O）介导下进行，不饱和C=C双键是通过原位生成的。通过改变反应条件可以分别得到环丁烯酮和环丁烯亚胺产物（图1c）。

作者选用1a和乙腈为模板底物，对[2+2]环化反应进行了优化。最初选用(PPh₃)AuCl作为催化剂活化炔烃，在Tf₂O作为添加剂时，成功发生环加成反应，得到环丁烯酮2a和环丁烯亚胺3a的混合物。而使用其他催化剂如Pd(OAc)₂和Cu(OTf)₂，或者用TFAA和Tf₂NH代替Tf₂O时，都没有检测到任何产物。进一步的研究表明，反应可以在无金属条件下进行。当使用25 mol%质子海绵(PS)作为碱时，反应以66%的产率生成唯一产物3a。值得注意的是，在没有Tf₂O的情况下不反应。由于2a可能由3a水解生成，因此在反应中加入0.3 mL H₂O时，以68%的产率得到唯一产物2a（图2）。

图2：条件优化（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

在得到最优反应条件后，作者研究了炔烃的底物范围(图3)。该反应耐受各种芳基和烷基取代的炔烃，端炔和内炔也都表现良好。值得注意的是，当芳基内炔烃(1a-j)作为底物时，反应能以良好的效率和高的区域选择性进行。该反应耐受Cl，OTs，OBz，NPhth和Br等官能团。值得注意的是，当烯炔作为底物（1s,1t）时，C=C键不受影响，以中等收率及较高的区域选择性生成共轭环丁烯酮产物(2s,2t)。环炔烃也能很好的反应，以71%的收率得到环丁烯酮产物2u。不幸的是，末端烷基炔烃(1v)的效率很低。另外，其它腈，如丁腈和苯乙腈不适合这种转化，只能得到微量的产物(2w,2x)。值得注意的是，这些环丁烯酮不能通过以酰胺作为前体的方法获得，这表明该方法将补充基于酰胺的环丁烯酮路线。

图3：底物拓展（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

值得注意的是，在没有H₂O参与下，反应可以在亚胺阶段停止。以很好的产率和区域选择性得到了环丁烯亚胺产物(3b-g)（图4）。

图4：环丁烯亚胺产物范围（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

此外，该反应还适用于含炔基的复杂生物活性分子的后期修饰（图5）。含有类固醇骨架的4，在标准条件下，以52%的收率得到相应的产物5。降冰片烯衍生物6，也可以在温和的反应条件下，以54%的收率得到了环丁烯酮产物7。这两种产物在药物化学中具有潜在的生物活性。

 图5：复杂生物活性分子的后期修饰（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

作者接下来又对产物2b进行了一些衍生化实验（图6）。在m-CPBA存在下，2b以83%的产率生成环氧化物8。2b发生Horner-Wadsworth-Emmons反应，以66%的产率得到了四元环二烯产物9。此外，由于2b固有的高环张力，很容易发生亲核加成/4π-开环/6π-关环串联反应，以73%的产率得到多用途的环己烯酮10。

 图6：衍生化实验（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

作者还进行了相应的氘代实验探究了反应的机理。1m与CD₃CN反应，以82%的产率得到了氘代产物[D]3b’。这表明，环丁烯酮的两个碳原子是从乙腈中衍生得来的。进一步的氘交换对照实验表明，该过程可能在[2+2]环化反应后通过酮-烯醇/亚胺-烯胺互变异构过程进行。在上述研究结果的基础上，作者提出了环化反应的机理。乙腈首先被Tf₂O活化生成关键中间体I，然后与炔烃发生形式上的[2+2]环化反应生成环丁烯亚胺3。3在H₂O存在下进一步水解，得到最终产物环丁烯酮2（图7）。

 图6：反应机理（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

总结：北京大学焦宁教授课题组报道了一种新型Tf₂O介导的[2+2]环化反应。该方法首次采用乙腈作为C2环化单元，并成功地抑制了C≡N三键的竞争性环加成反应。该反应条件温和、底物范围广、化学选择性高，为环丁烯酮和环丁烯亚胺的合成提供了一种新的方法。

撰稿人：残月