C(sp³)-H键的不对称官能团化是构建含复杂手性中心化学分子的有效合成工具，激发了许多涉及高反应性金属卡宾和金属氮宾中间体的立体选择性C-H插入反应的发展。由于手性环钯化中间体可以转化为各种有用的官能团，通过金属插入的Pd-催化不对称脂肪族C-H活化反应受到了广泛关注。不对称C-H活化的关键是发现合适的手性配体以同时调控反应性和立体化学，其中余金权、Kagan、Kündig、Baudoin、Cramer和Gaunt等人在这方面做出了突出贡献。然而，关于亚甲基C(sp³)-H键的不对称官能团化的研究相对较少。2016年，余金权课题组通过弱配位单齿导向基团与二萜酸乙酰基保护的氨基乙基喹诺酮（APAQ）的配体组合实现了无偏亚甲基C(sp³)-H的不对称芳基化（Scheme 1a）。2018年，浙江大学史炳锋课题组报道了通过其发展的PIP双齿导向基团，在6,6'-位修饰的BINOL磷酸配体的参与下实现了Pd(II)-催化的无偏亚甲基C(sp³)-H键的不对称芳基化。

构建不对称β-炔基羧酸及其衍生物非常重要，目前通过α,β-不饱和羰基化合物的不对称共轭炔化是其主要构建策略。然而，由于脂肪酸在自然界普遍存在，脂肪族β-C(sp³)-H键的不对称炔化为其提供了一种替代策略。另外，与常规共轭加成（Scheme 1b）相比，这种互补的C-H活化策略也代表了某种双重底物极性反转。2011年，Chatani课题组首次报道了由8-氨基喹啉介导Pd(II)-催化的脂肪族羧酸衍生物中亚甲基C(sp³)-H键的炔化反应，然而，不对称炔化的开发更具挑战性并且尚未成功。

在前期芳基化研究中，作者认为其成功的关键是PIP的偕二甲基与单齿CPA配体骨架之间的空间位阻可以限制旋转从而诱导良好的立体控制，而亚甲基C-H炔化与该催化体系不相容。因此，作者着手开发一种新型的手性配体以有效的立体控制，基于前期对双齿配体/Pd(II)-催化的不对称C-H芳基化的研究，作者认为轴手性联萘骨架可能是实现不对称C(sp³)-H活化的特殊骨架。近日，史炳锋课题组首次开发了一种以BINOL 衍生物作为手性配体的Pd(II)-催化的亚甲基C(sp³)-H键的对映选择性炔化方法（Scheme 1c），该成果发表在近期J. Am. Chem. Soc.上（DOI：10.1021/jacs.9b01124）。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

首先，作者以丁酰胺（1a）和1-溴-2-（三异丙基甲硅烷基）乙炔（2a）为底物、(S)-BINOL为手性配体研究了反应（Table 1），以45％的产率得到β-炔化产物3a（5％ ee）；当用PdBr₂作催化剂时，ee值（20％）显著提高；当用(S)-H8-BINOL (L9)和(S)-SPINOL (L10)时，得到外消旋产物。由于3,3'-二氟-CPA在C-H芳基化反应中可以显著提高对映选择性，作者尝试在BINOL的3,3'-位引入氟，结果显示3,3’-二氟-BINOL (L2)增强了反应性和立体控制（66%, 70% ee）。当用叔戊醇作溶剂时，以82％的ee值得到3a，但产率降低；当用甲苯和叔戊醇（0.6 mL:0.4 mL）混合溶剂时，ee值增加至91％。此外，作者还测试了在3,3'-位具有其他取代基的BINOL配体，但均导致反应性和选择性降低。当用PdI₂作为催化剂时，ee值略微提高。作者还进一步优化了浓度和反应时间，并在高浓度下以70％的分离产率得到3a（96％ee）。在优化的条件下，通过重新测试(S)-BINOL (L1)的效果（23%, 20% ee）进一步证明了二氟在3,3'-位的重要性。随后，作者还研究了在3,3'-位引入其他吸电子基团（如Br，Cl，CN）的BINOL配体，与L1相比，均可以显著提高反应性和选择性，其中L2最佳。虽然氟的确切影响尚不清楚，但作者认为3,3'-位的双氟可以增加BINOL的酸性以改善催化剂反应性，同时保持最小的空间位阻。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

最后，作者还在优化的条件下评估了8-氨基喹啉导向基团的作用，然而炔化产物的产率和选择性均降低（36％，48％ee）。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

在得到优化的反应条件后，作者考察了脂肪族酰胺的适用范围（Table 2）。含有各种直链的脂族族酰胺均可以良好的产率和对映选择性（92-96％ee）得到相应的产物；在远端位置具有位阻基团的脂肪族酰胺、含有N-Me-吲哚的脂肪族酰胺、含有双键的油酸衍生物以及苯基丙酰胺也具有良好的耐受性；在芳环邻位含有甲基的底物也可以良好的产率（64%）和优秀的选择性（94％ee）得到炔化产物。在芳环对位含有各种取代基如卤素、甲基和硝基的底物也可以优异的对映选择性（94-96％ee）得到相应产物。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

接下来，作者进一步考察了溴化炔的适用范围（Table 3）。TIPS被位阻小的TES取代的底物反应可产生较好的产率和选择性（4a，59％，93％ee），而由相应的酮制备的炔丙基甲硅醚（2b和2c）的选择性略低（4b和4c，88％ee）。含有芳环（2d-e）的炔丙基甲硅醚也是合适的偶联配偶体，产物具有优秀的对映选择性（90-94％ee），其绝对构型通过4d的X-射线衍射确证。

 （图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

为了了解其反应机理，作者进行了一系列实验（Figure 1）。首先，研究了不同钯催化剂在是否含有L2条件下的催化效果。条件i（Pd(OAc)₂, no ligand）下的反应初始速率略快于条件ii（Pd(OAc)₂+L2）下的反应速率，但用配体L2可以提高催化活性和产率（Figure 1a, 38% vs 63%）。当PdI₂用作催化剂时，反应显著加速；条件iv（PdI₂, no ligand）仅以7％的产率得到3a（iv），而条件iii（PdI₂+ L2）可以71％的产率得到3a。以上结果表明，当用PdI₂作催化剂时，无配体的对照反应明显慢于有配体辅助的反应，并且PdI₂的对映体控制性比Pd(OAc)₂更好。

接下来，作者还研究了L2的ee值与产物3a的ee值之间的关系（Figure 1b），并观察到正相非线性效应[(+)-NLE]；当用L2（60% ee）时，以91％ee值得到3a。结果表明，在反应体系中可能产生热力学稳定的杂手性多聚体复合物，从而减少了活性催化剂的量；同时，剩余的活性复合物增加了非对映体纯度，从而观察到了不对称放大行为。

 （图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

小结：史炳锋课题组开发了一种手性BINOL-型配体/Pd(II)-催化的亚甲基C(sp³)-H键的不对称炔化方法，并利用3,3'-二氟-BINOL作为配体观察到正相非线性效应，证明了该配体对反应性和对映选择性都具有显著影响。通过机理研究表明，多种配体可参与立体控制的C-H钯化步骤。此外，作者开发的BINOL型配体为将来其他类型的C-H官能团化反应提供了新的思路。

撰稿人：爽爽的朝阳