手性胺是光学活性物质、药物分子和配体等多功能手性分子中的重要结构单元（Scheme 1）。在手性胺的诸多合成策略中，亚胺的不对称催化氢化已成为最实用和最有效的方法之一。在过去的几十年中，基于Rh，Ru，Ir和Pd等过渡金属的催化剂已广泛用于各种亚胺的不对称氢化，且反应产率良好，但由于过渡金属昂贵的价格，大大限制了其广泛应用。所以，有机合成化学家更加关注于开发价格低廉的过渡金属催化剂，尽管这些过渡金属催化剂具有优异的对映选择性和产率，但仍存在明显的不足，特别是在催化效率上，所报道的文献中，底物与催化剂的质量比值(S/C)大都小于1000，这也大大限制了它们在工业规模的不对称催化氢化中的应用。因此开发高效低廉的不对称氢化催化剂显得十分重要。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.） 

首先，作者以（E）-2-甲基-N-（1-苯基亚乙基）丙烷-2-磺酰胺（1a）作为标准底物，在H₂（50 bar），50 ℃和三氟乙醇（TFE）的反应条件下，考察了许多手性二膦配体（Table 1）。可以看出，当使用轴向手性配体(S)-BINAP和(S)-SegPhos时，其具有中等催化效率和低对映选择性，与(S)-SegPhos相比，含有高度取代苯环的(S)-DTBM-SegPhos显示出更优异的催化活性和对映选择性，富电子的配体(Rc，Sp)-DuanPhos具有99%的转化率但ee值仅为78%。而(R，R)-QuinoxP^*作为配体时，反应能以99%的产率和97％ee值生成相应产物。

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基于最优反应条件，作者对亚胺底物的适用范围进行了考察（Table 2）。结果表明，当给电子取代基或吸电子取代基存在于2-，3-或4-位时（2b -p），反应均能以中等到优异的产率和对映选择性得到相应产物。此外，无论是二取代底物，苯并环底物还是呋喃基或萘基取代的底物，均能以良好至优异的对映选择性得到产物（2v-y，1ad，1ae）。接着，作者考察了带有不同烷基的底物，当甲基被乙基、异丙基、环丙基或环戊基等烷基取代时，反应也能以高转化率和优异的对映选择性得到相应产物（2z-ac）。

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为了进一步扩展底物的适用范围，作者考察了带有甲基或苯基的环状N-磺酰亚胺底物（Table 3）。在H₂（1 bar）和0.5 mol％催化剂负载量的条件下，无论是五元环状底物还是含氧或氮的六元环状底物，反应均能以优异的产率和ee值生成相应产物。

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然后，作者用AlCl₃脱除2a和2g的tBu-磺酰基，以优异的产率分别得到手性胺3a和3g，且没有ee值损失（Scheme 2），这些手性胺可进一步转化为各种手性药物和生物活性化合物，如Fendiline（芬地林），IDH1抑制剂，NPS R568和Rivastigmine（卡巴拉汀）等。

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接下来，作者利用¹H NMR研究了(R，R)-QuinoxP^*与Ni(OAc)₂.4H₂O在d₃-TFE中的配位行为（Figure 1）。结果表明，Ni盐与其配合物之间存在配位平衡，以2/1和1/1的比例（配体/Ni盐）形成的主要配合物分别为4和5（Scheme 3）。

根据上述配位行为，作者研究了Ni(OAc)₂.4H₂O与(R，R)-QuinoxP^*的配位比例变化对不对称氢化的影响。结果表明，过量的Ni盐能够促进活性Ni配合物5的形成，从而提高氢化效率。

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为了考察反应体系的催化效率，作者研究了底物1a，1c及1af在低催化剂负载量，无水Ni(OAc)₂ 及20/1（Ni盐与配体）的条件下的氢化。1a在S/C=1000条件下，以92％的产率和97％的ee值得到产物（Scheme 4a）。在S/C=3000的条件下反应48 h，1c以97％ee值完全转化成相应产物（Scheme 4b）。而在低催化剂负载量（0.0095 mol％，S/C = 10500）的存在下，环状底物1af实现了完全氢化，且以93％ee值得到产物2af（Scheme 4c）。结果表明，该反应在低催化剂负载量的条件下可高效催化反应。

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为了研究不对称氢化的反应机理，作者进行了氘代实验，在40 bar的D₂条件下，结果显示氘添加到前手性碳上（Scheme 5）。该结果表明，Ni-催化的反应机理类似于Pd-催化亚胺不对称氢化的反应机理。

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基于氘代实验，作者用C1作为活性催化剂，计算并研究了1a氢化的催化循环机理的可行性（Scheme 6）。首先，催化剂C1通过其前手性平面与底物1a配位形成R1或S1，R1中的Ni-H和C=N键的共面取向有利于氢化物转移，而含有六元环的S1比R1稍微稳定，但其反应活性显著降低。由于TS（R）中稳定的分子内相互作用，导致竞争性过渡态TS(R)和TS（S）之间存在5.0 kcal/mol的自由能差异。此外，TS（R）中催化剂和底物之间的弱吸引相互作用也有助于催化活性。

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总结：上海交通大学张万斌教授课题组开发了Ni-催化N-磺酰亚胺不对称氢化的合成新策略，为合成手性胺提供了新途径。该反应具有高催化效率（S/C高达10500）和优异的对映选择性且底物适用范围广，极大地推动了不对称氢化的快速发展。

撰稿人：Effie小迷弟