微通道连续流反应器作为一种新的反应器技术，以其本质安全、高效传质传热、易于集成自控等特点越来越受到科研界和企业界的重视，更是行业内推进“化工安全和产业升级”的主要动力。《关于加强精细化工反应安全风险评估工作的指导意见（安监总管三〔2017〕1号）》的文件指出，“对于反应工艺危险度为4级和5级的工艺过程，尤其是风险高但必须实施产业化的项目，要努力优先开展工艺优化或改变工艺方法降低风险，例如通过微反应、连续流完成反应”。

图1 转变中的化工操作方式

更安全的连续流反应技术

连续流反应技术通常是指以微通道为代表的强化换热及传质的反应设备，得益于通道结构巧妙设计，反应器的通道尺寸从微米级延展到毫米级，流量也可从微升级扩展到立方级，满足了大多数精细化工产品开发和工业化生产的需求。

相比于传统间歇反应工艺，微通道连续流反应工艺具有瞬间混合、高效传热、停留时间易控等特点，这些特点赋予了微通道连续流工艺系统响应迅速、一致性高、便于自动化控制、放大效应小以及安全性高等优势，因此微通道连续流反应技术被公认为化学工程学科最前沿的方向之一。

图2  典型的微通道反应器组成

1、能够实现物料的精确配比以及瞬间混合

在釜式反应器中通常是一次性加入反应物进行反应，待反应达到一定要求后，一次卸出物料；在微通道连续流反应器中，两个或更多的反应物料连续泵入反应器中进行混合并在精准温度控制的条件下发生反应，当操作达到定态时，反应器内任何位置上物料的组成、温度等状态参数不随时间而变化。

对于对反应物料配比及混合效果要求很高的快速反应（如酸碱反应、纳米颗粒生成、选择加氢等）来说，在间歇反应器中如果搅拌不充分，物料分布不均，就必然会在局部出现某种反应物过量，从而产生副产物或者影响材料结构，这种情况在常规间歇反应器中几乎不可避免。而微通道连续流反应器可以精确按配比混合，瞬间完成各种物料的混合，有效减少副产物生成。在微通道反应器中对于热量和浓度分布的精密控制，使得化学转化可以多种方式获得高效时空产率，同时可以通过精确控制底物和反应试剂的比例来提高反应质量。

2、 精确控制反应时间

在间歇式操作中，一般都采用将一种原料滴加到另外一种反应物里面，通过滴加速度控制体系温度，避免体系放热过大或者反应不完全，先加入的物料以及生成的产品的停留时间长，长时间物料停留通常造成大量副产物的产生。釜式反应升温过程、降温过程、放料过程都会占用较多的时间，从而使物料在不同温度段都不可避免的长时间停留。而微通道连续反应则采取的是连续操作方式，物料加入通过泵的流量调节从而可以非常精确地控制物料在特定工况条件下的停留时间，并保持先后进入反应器的物料反应时间相等，从而可以有效保证各批次实验的一致性和不同工况条件实验的可对比性。

3、 快速加热、移热，本质安全性高

在微通道反应器中，少量在线反应物料可以被快速加热或冷却从而精准控制温度，产生的危险中间体也保持在微量级别，反应可控，即便在反应过程遇到紧急情况时候，所带来的原料损失也是非常有限的。因此，在微反应技术的帮助下，复杂或高难度的化学反应可以得到精确控制，从而提高产品开发和生产的安全性。

4、 良好的可操作性：反应器材料广泛、体积小巧

得益于近几年新材料和加工工艺的进步，微通道反应器的选材不再是传统的简易玻璃管或者金属管。从目前制作技术来说，制作微反应器的材料包括陶瓷碳化硅、不锈钢、哈氏合金、特种塑料等材料，现有微反应器加工技术可以实现耐压密闭、低温、高温等要求。由于是连续流动反应，所以单个不足笔记本电脑大小的反应模块即可实现百余吨的年通量，年产千余吨的装置反应模块也仅冰柜大小。

5、放大效应小，实验室工艺可以直接为工业放大作参考

由于不同量级反应器的传热及传质效率不同，在工艺开发过程中，想把实验室的工艺条件直接用到工业生产在传统反应器上几乎不可能实现，需要进行逐级放大，并不断发现和解决放大过程的工艺问题。对于连续流微反应器而言，在优化反应器系统时，只需要对反应器的物料流动特性和产品分布进行模拟和分析，就可以作为工业放大的重要参考，避免了中试过程，减少昂贵的中试设备制造费，缩短了整个开发周期。这一点对于新产品或新工艺的开发有着十分现实的意义。

表1 间歇式反应与连续式反应比较

连续流微反应器与反应釜和常规连续流对比见表1。连续流微反应以其高效的传质传热、精确控温控时、安全稳定、无放大效应以及反应的实时监控等优点，能很好地解决传统釜式反应存在的问题，使用微反应器对各种有机反应进行优化成为一个新兴的有机合成研究领域。自1997年首届国际微反应技术大会在德国召开以来，化学工程领域开始了一波微反应技术研究与应用热潮。许多跨国公司和研究机构都认识到微反应技术及相关过程强化技术所带来的巨大优势，众多的实验室和化学品及制药生产工厂因此而开始尝试采用微反应器技术。

诺华作为世界老牌制药企业，很早就布局了连续流工艺技术开发与应用，也一直在加大投资。他们研究连续流应用于硝化反应时发现，微通道可明显缩短硝化反应时间、减少副产物、工艺及产品性能稳定，过程安全性也大大提高。Patheon公司采用工业化连续流反应器已实现药物中间体的连续化生产，在不足20平方米的车间，15台微通道设备同时运行，通过硝化反应生产医药中间体，其年产量可达万吨。

适合微反应器操作的反应在Sigma-Aldrich的两千多反应档案中大约有八百种（约30%）。迄今为止所研究的微反应器案例中，缩短反应时间以及降低成本是其主要的研究推动力。比较典型的例子是快速生产工艺的开发，可以通过使用微反应技术降低40%的工艺开发时间成本。同时，产业化实践也对微反应器的产量提出更高的要求。

在考虑待开发的工艺或者现有工艺是否适用于微通道反应器时一般从以下几个方面入手：①对于快速反应，反应速率受传质速率控制，当此类反应在传统尺度的反应器设备内进行时，由于传质速率受限，反应速率较本征反应速率慢很多，而在微尺度反应系统内，由于传质速率提高几个数量级，因此这类反应的反应速率将会大幅度提高，利用微反应器实现过程强化，对于快速反应和瞬间反应来说，强化物质间的传质速率对加快反应速率有着实际意义。②中速反应由传质速率和反应速率两者共同作用，即两个速率的慢者决定整个化学反应速率快慢，因此需要根据具体的反应过程采取与快反应或慢反应类似的措施。在这种情况下，微通道反应器尽管可能适用，但开发者需要综合考虑能耗、设备造价、开发周期等，此时可以考虑传统的连续反应器的实用性。③慢反应则主要受本征反应动力学控制，因此提高传质速率对反应速率的影响不大，一般选用微通道连续流不是很合适。尽管如此，因为连续流技术允许有毒化合物、敏感化合物以最大的安全性进行处理，因此在特定领域，依然可以考虑优先使用。

从反应类型上来讲，目前硝化反应、卤代反应、烷基化反应、氧化反应、重氮化反应、胺化反应、酯化反应、加氢反应等均有成功的微通道连续流的成功案例。在实验室的筛选研究中，有更多的适用的反应正处于研究过程中。

虽然连续流微通道反应器在生产效率、热效率和混合效率、安全性和可重复性方面都比分批处理系统更具有优势，但微通道连续流动生产系统在精细化工的生产中并不是常态。首先，微通道连续流反应技术作为一项新兴技术，并不被大家熟知和掌握，一些基于微通道连续流的工艺中设计的原理问题和工程问题还有待更深入的研究。随着化学品日益精细化和人们对产品品质一致性的追求，越来越多的科研人员和工程人员投入到该领域。其次，微通道连续流反应系统也存在诸多局限性。从理论上讲，微反应器为气液、液液、气液固两相或者三相反应提供可能，但是在通常情况下，连续流微通道反应器在用于气液固三相反应时，因气体占用了大量的通道持液体积，反应器的有效通量通常会大大降低。对于一些需要固体催化剂或者固体原料（在反应状态时候为固态）参与的反应，微通道不太适用，尤其是固含量高高于5%以后，通常容易发生堵塞，影响工艺的连续性。

对于微通道连续流系统的适用性，Gilmore和Seeberger等人进行了系列评述可供参考（ Chemical Reviews, 2017, 117.18: 11796-11893.）并介绍了一个大致的决策分析的流程，帮助流动化学工艺开发者对项目进行评价。对于生产实际而言，极端反应（易燃易爆的危险物质处理、中间体不稳定、强放热等）可以优先考虑微通道连续流反应器，而对于常规反应，可以视过程经济性和可行性进行考量。

图 3 连续流反应器适用性决策分析图

（ PLUTSCHACK, Matthew B., et al. The hitchhiker’sguide to flow chemistry II. Chemical Reviews, 2017, 117.18: 11796-11893.）

在精细化工和生物医药等领域，普遍采用釜式反应器的间歇式生产工艺。当产量超过5000吨，尤其是10000吨时，用连续化工艺生产的安全系数、能量消耗和环保远远优于间歇生产。连续化工艺改造从安全上对设备寿命、物料隔离和能量疏散均有利，从节能上可以提高生产效率并且更易实现能量综合利用，从环保上可以有效的杜绝跑冒滴漏和无组织释放。对于一个现有工艺，如果满足上一节中提到的使用情况，可优先考虑使用微通道连续工艺对现有工艺进行替换。对于不适于微通道连续流系统的过程，管式反应器和固定床反应器提供了很好的选择。

参考文献

1) 托马斯·沃思，微反应器在有机合成及催化中的应用. 2012，化学工业出版社

2) 吴元欣, 朱圣东, 陈启明. 新型反应器与反应器工程中的新技术. 2007，化学工业出版社

3) 王林，微反应器的设计与应用，2016，化学工业出版社

4) Plutschack, M. B.,Pieber, B., Gilmore, K., & Seeberger, P. H. (2017). The hitchhiker’s guideto flow chemistry II. Chemical reviews, 117(18), 11796-11893.

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