（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

在有机化学领域，过渡金属催化不对称碳-碳键形成的方法一直处于重要地位。在众多方法中，钯催化不对称烯丙基烷基化(Tsuji-Trost烯丙基化)反应用于构建C(sp³)-C(sp³)键的方法尤为突出(Scheme 1a)。在过去的几十年里，钯催化烯丙基C-H键功能化构建碳-碳和碳-杂原子键的这种策略已经得到了巨大的发展，但不对称烯丙基烷基化反应的立体化学选择性控制问题仍然面临着巨大的挑战。手性亚磷酰胺配体能很好的满足钯催化不对称烯丙基C-H键功能化反应时的需求。应用苯醌作为外源氧化剂，亚磷酰胺钯活化1,4-二烯经历烯丙基C-H键断裂过程形成末端π-烯丙基-Pd中间体，紧接着发生π-σ-π异构化形成内部π-烯丙基-Pd中间体，最后亲核试剂进攻该中间体生成具有三个区域选择性位点的烯丙基化产物，每个位点均可表现出不同的Z/E-构型和立体选择性。因此，同时控制区域选择性，Z/E-构型和立体选择性极具挑战性。研究发现，区域选择性似乎取决于亲核试剂的性质(Scheme 1b)。例如，吡唑-5-酮作为亲核试剂与1,4-二烯发生不对称烯丙基C-H键官能团化反应，生成支链二烯产物。相反，如果亲核试剂是5-烷基噻唑-4(5H)-酮则会生成线性二烯产物，若将5-位烷基换成芳基，又会重新得到支链二烯产物。基于以上背景研究，作者报道了1,4-二烯与吖内酯的不对称烯丙基C-H烷基化反应，生成热力学不稳定的Z-构型支链二烯产物。该方法可进一步用于海洋生物碱Lepadiformine的合成。同时，作者通过控制实验阐明了Z-构型产物产生的原因以及Z/E-构型和立体选择性与亲核试剂之间的关系。通过计算研究进一步佐证了控制实验的内容，阐明了烯丙基C-H键断裂过程中经历的质子转移和双电子转移发生协同作用的过程。

以吖内酯1a和(E)-1,4-辛二烯2a作为模板底物优化条件后，作者最终选用的最优条件为：2 mol％的Pd(dba)₂,2 mol％的手性亚磷酰胺络合物L5作为催化剂，110 mol％2,5-二甲基苯醌(2,5-DMBQ)作为氧化剂，甲苯为最优溶剂，在25 ℃条件下反应20 h，可以99%的收率和99%的对映选择性得到目标产物(Table 1)。值得一提的是，若加入手性磷酸作为共催化剂，则不能得到目标产物。

 （图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

在最优反应条件下，作者考察了1,4-戊二烯的底物范围(Scheme 2)。伯烷基和仲烷基取代(3ab-3ae)、氯代烷基取代(3af)、含酯、酰胺、醇羟基和杂环芳基官能团的烷基取代(3ag-3al)的1,4-戊二烯都能很好的适应反应条件，可以高收率和高选择性得到支链二烯产物。芳基取代二烯可以反应，但其支链产物对酸敏感，不能被分离出来。幸运的是，该产物可被进一步转化为α,α-二取代α-氨基酯(3am'-3aq')，并具有高产率和优异的立体选择性。紧接着，作者对吖内酯进行底物扩展。吖内酯C₂位苯基无论是对位取代还是间位取代(3ba-3ga)以及C₄位烷基取代(3ha-3ka)均能很好的适应反应条件，可以良好的收率和优秀的立体选择性得到支链二烯产物。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

海洋生物碱Lepadiformines因其多样的生物学效应受到研究人员的广泛关注。作者选用1l和 2r 或2s作为初始原料，在最优条件下进行克级反应，以优异的产率和对映选择性得到相应的Z-构型产物3lr和3ls。Z-构型产物经硼氢化物还原，然后进行Dess-Martin氧化反应得到相应的醛4a和4b。紧接着，4a和4b经历Wittig烯化反应原位形成的亚甲基三苯基膦，然后转化为所需的末端烯烃5a和5b。Grubbs II催化5a和5b发生成环反应，得到环己-1,3-二烯6a和6b。Pd(OH)₂/C催化6a和6b脱掉O保护基Bn, 然后经氢化铝锂还原得到7a和7b。Pd/C催化7a和7b脱掉N-对甲氧基苄基保护基，然后经HCl水解去除缩酮保护基团得到亚胺中间体，紧接着在Pd/CaCO₃催化作用下还原成8a和8b。8a和8b在甲磺酰氯和三乙胺作用下发生脱水环化反应生成9a和9b，进一步通过Rychnovsky’s 途径最终得到天然产物Lepadiformines A和Lepadiformines B(Scheme 3)。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

紧接着，作者通过控制实验阐明了Z-构型产物产生的原因以及Z/E-构型和立体选择性与亲核试剂之间的关系。通过计算研究进一步佐证了控制实验的内容，阐明了烯丙基C-H键断裂过程中经历的质子转移和双电子转移发生协同作用的过程。

小结：龚流柱团队报道了亚磷酰胺钯催化1,4-二烯与吖内酯的不对称烯丙基C-H烷基化反应，以优良的收率和对映选择性合成了热力学不稳定的Z-构型二烯产物。该方法可进一步用于海洋生物碱Lepadiformine的合成。同时，作者通过控制实验阐明了Z-构型产物产生的原因以及Z/E-构型和立体选择性与亲核试剂之间的关系。通过计算研究进一步佐证了控制实验的内容，阐明了烯丙基C-H键断裂过程中经历的质子转移和双电子转移发生协同作用的过程。

撰稿人：暖冬