虎皮楠属生物碱（Figure 1）具有结构复杂性并表现出广泛的生物活性如抗癌和抗氧化活性，并且可以促进神经生长因子和血管舒张，引起了合成界的广泛关注。从生源途径来看，这类天然产物大多数源自daphniphylline (1)-型骨架。Heathcock课题组提出的关于该类生物碱的生物合成途径促进了其仿生合成的发展，至今已有超过20个课题组对虎皮楠属生物碱母核结构的合成做出了重大努力。截至目前，化学家们已经完成了虎皮楠属家族其他成员如daphmanidin E（7）、calyciphylline N（8）、longeracinphyllin A（9）、himalensine（10）、daphnilongeranin B（11）和daphenylline（12）的全合成。

 （图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

daphenylline (12)是由中科院昆明植物所郝小江课题组于2009年从D. longeracemosum果实中分离出的虎皮楠属生物碱，其母核结构中含有苯环。最近，李昂、Fukuyama和翟宏斌等课题组完成了这种具有挑战性的笼状结构天然产物的全合成（Figure 2）。近日，中国科学院广州生物医药与健康研究院邱发洋课题组以(S)-香芹酮为原料完成了(-)-daphenylline的简洁不对称全合成，该成果近期发表在Angew. Chem. Int. Ed.上（DOI：10.1002/anie.201902268）。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

daphenylline (12)的逆合成分析（Figure 3）：daphenylline (12)的DF环可以由醛13通过Friedel-Crafts型串联反应构建，13中的乙烯基由相应的Suzuki偶联引入；具有挑战性的芳环部分可以通过Robinson环化以及氧化芳构化来构建，逆推至1,6-二羰基化合物15；1,6-二羰基片段可以通过16进行臭氧分解得到，而16则可以由17通过连续的酰胺环化和Diels-Alder环加成来组装；中间体17可以由(S)-香芹酮合成。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

具体的合成路线（Scheme 1）：首先，(S)-香芹酮（18）经烯丙基氯化后，与NaN₃进行亲核取代得到19（80%），再与乙烯基格氏试剂进行1,2-加成，然后其叠氮基经Staudinger反应得到伯胺20（75%），用丙烯酰氯/Et₃N酰化得到丙烯酰胺17（88%）。随后，作者研究了Lewis酸催化的S_N1'酰胺环化。受贾彦兴课题组关于Mg(ClO₄)₂-催化的分子内烯丙基胺化的研究启发，作者用催化量的Mg(ClO₄)₂在CH3CN中将丙烯酰胺17进行S_N1'酰胺环化得到21（85%），其他催化剂如p-TsOH和PdCl₂(CH₃CN)₂也起作用，但Mg(ClO₄)₂效果最佳。接下来，作者尝试了诱导串联酰胺环化/ Diels-Alder环加成等反应，结果均不理想。由于酰胺存在阻转异构现象，其中丙烯酰基指向外面的结构在热力学上更稳定，作者认为加热才能发生分子内Diels-Alder反应。因此，作者将化合物21在封管中于200 ℃加热3天顺利得到环加成产物22（85%）。受李昂和Dixon等人工作的启发，作者用Crabtree催化剂对环外烯烃进行氢化以优异的面选择性得到化合物16（88%），经臭氧裂解得到酮醛15（92%），然后通过Noyori开发的方法对羰基醛进行化学选择性保护得到适合Robinson环化的中间体23（98%）。在LDA存在下，将化合物23 与Stork-Ganem试剂（甲基三甲基甲硅烷基乙烯基酮）进行Michael加成得到α-甲硅烷基酮后，不经纯化直接将粗品用KOH/MeOH脱除TMS得到24（95%）。在研究1,5-二酮24的aldol缩合中，作者发现该反应会产生少量芳构化产物，并且纯化后的中间体24进行Robinson环化效果更好。然而，上述副反应促使作者探索了串联Robinson环化/芳构化过程。经过多次尝试，作者发现当用新鲜制备的NaOMe/MeOH溶液处理24可以中等收率得到苯酚25（65%）。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

在得到芳环母核后，作者将注意力集中于用Friedel-Crafts型串联环化构建DF环（Scheme 2）。作者首先在苯酚25中引入离去基团（OTf），然后与乙烯基硼酸盐进行Suzuki偶联并脱除缩醛保护基得到所需的醛13（90%，三步）。随后，作者尝试了设计的串联反应，然而在各种条件（BF₃·Et₂O、Et₂AlCl、TiCl₄和p-TsOH）下，均未得到预期的Friedel-Crafts环化产物。因此，作者试图通过改变Suzuki偶联和Friedel-Crafts环化的顺序来构建daphenylline的骨架。然后，作者用MeI/NaH将苯酚25保护成甲醚后，将乙缩醛水解得到醛26（88%），再经Pinnick氧化得到羧酸27（93%）。在曹小平课题组研究工作的启发下，作者先后用亚硫酰氯和AlCl₃处理27实现了“一锅”法分子内Friedel-Crafts酰化和脱甲基。受二乙烯醇的Nazarov-型电环化的启发，作者认为直接还原29可能导致脱水性Nazarov-型电环化或分子内Friedel–Crafts烷基化。在进行Suzuki偶联后，作者通过翟宏斌课题组报道的条件得到了产物29，并用NaBH₄还原酮29，然后在55 ℃甲苯中用p-TsOH处理其粗品得到预期的Nazarov-型电环化产物30（82%），其新生成手性中心的构型通过光谱分析进行了确认。最后，作者用H₂-Pd/C还原双键，然后还原内酰胺部分以78%的产率得到(-)-daphenylline（12），其光谱数据和物理性质与报道的天然产物数据完全一致。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

小结：邱发洋课题组利用(S)-香芹酮为起始原料经19步以7.6%的总产率完成了(-)-daphenylline的简洁不对称全合成。其合成特征在于利用Mg(ClO₄)₂-催化的分子内酰胺环化和Diels-Alder环加成构建桥联四环片段，通过串联的Robinson环化及氧化芳构化构建具有挑战性的芳环部分，以及分子内Friedel-Crafts 酰化和Nazarov-型环化构建DF环。此外，作者开发的中间体16（克级规模）还是合成其他calyciphylline A-型生物碱的通用中间体，为虎皮楠属生物碱的多样性合成打下了坚实的基础。

撰稿人：爽爽的朝阳