还原偶联反应近年来已成为构筑C-C键的有力工具。该方法具有反应步骤经济、官能团兼容性好等特点，并且在化学选择性上可以与传统偶联反应形成良好的互补。然而，如何发展高对映选择性的还原偶联反应至今仍是金属催化领域研究的难点问题。目前，该方向的研究主要集中在发展以二级烷基亲电试剂为手性前体的不对称还原偶联反应上。烯烃与亲电试剂的不对称双能团化反应可以通过一步构筑多个化学键的方式来合成更为复杂的手性分子。然而由于复杂的化学、区域和立体选择性等问题，该策略在不对称领域的应用鲜有报道。

近日，兰州大学功能有机分子化学国家重点实验室舒兴中教授课题组报道了非活性烯烃与两分子亲电试剂的对映选择性芳化-烯基化反应。反应利用简单的Pybox配体，以高化学、区域和对映选择性实现了二氢苯并呋喃、二氢吲哚和茚等一系列重要结构的合成。引入的烯基可以继续衍生化，为进一步增加分子的多样性和复杂性提供了便利。此外，大部分反应在使用等当量亲电试剂的情况下便能很好地控制化学选择性。

图1. 惰性烯烃立体选择性的双官能团化环化反应。（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

作者首先以烯烃1a与烯基三氟甲磺酸酯2a 的反应作为模板底物对反应条件进行了筛选(图2)。初步研究表明3a的选择性受到许多副反应的影响，例如Ar-I与三氟甲磺酸烯基酯的直接偶联反应，1a、2a或者环化中间体的质子化和自偶联反应等。最终，作者以NiI₂作为催化剂，手性5-CF₃-Pyrox-^tBu(L1)作为配体，Mn作为还原剂，在DMF/THF(1:1)中室温条件下反应24 h，以77％的分离产率和98％ee值得到目标产物3a。

 图2. 条件优化。（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

有了最佳反应条件，作者进一步考察了烯基三氟甲磺酸酯的适用范围(图3)。从五元至八元环的环状烯基三氟甲磺酸酯都可以有效地偶联，得到的产物具有中等至良好的产率和97-99％ee值(3b-g)。含O、S、N等杂原子的环状烯基三氟甲磺酸酯，茚基和3,4-二氢-1-萘基三氟甲磺酸酯的反应均表现良好。1a与1-取代的烯基三氟甲磺酸酯的反应得到具有中等至良好收率和高ee的产物。但是与2-取代的烯基三氟甲磺酸酯的反应没有得到产物(3r)。此外，1,2-二取代的三氟甲磺酸烯基酯以及全取代的烯基三氟甲磺酸酯均能顺利地参与反应，且立体构型得以保持(3s)。该体系同样也能与芳基卤代物(2v)发生反应，得到良好收率和高ee值的产物(3u)。

图3. 烯基三氟甲磺酸酯的底物范围。（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

作者还考察了连有芳基碘的烯烃的底物范围(图4)。在芳环上有给电子、吸电子或空间位阻取代基的底物均能很好地兼容(3v-3ae)。此外，反应可按比例放大至克级规模，以72％的收率，97％ee值得到目标产物(3z)。通过X-射线衍射分析确定3z的绝对构型。在芳基碘的邻位带有取代基的底物反应仅得到少量的产物3aa和3ad，其中大部分芳基碘化物被质子化。相反，在芳基碘的对位或间位带有取代基的底物反应良好，可以中等产率和高对映选择性得到目标产物(3x，3ab，3ac，3ae)。作者还成功引入了具有光学活性2,3-二氢苯并呋喃片段，这一片段可用于CB2受体激动剂衍生物的合成。目前，单取代、1,2-二取代或者三取代的烯烃反应还不可行(1s-1w)。这些底物的反应通常得到芳基-烯基直接偶联的产物。

图4. 连有芳基碘的烯烃底物范围。（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

作者还研究了许多以N-或者C-为链接的烯烃底物与烯基三氟甲磺酸酯交叉偶联的反应(图5)。在略微修改的标准条件下或适当使用修饰的配体L8，不同底物的反应可以达到优异的产率和对映选择性。

图5. N-取代以及C-取代氧的烯烃底物的适用范围。（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

天然产物的后期修饰对获取高活性生物分子非常重要的意义。作者还将该方法学应用于许多活性大分子的后期修饰中，并以中等收率和高对映选择性得到相应的产物(图6)。

 图6. 在具有生物活性复杂分子合成中的应用。（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

据报道，烯基-OTf比Ar-I更容易与Pd(0)进行氧化加成反应。为了对反应的机理有全面的认识，确定反应起始于烯基-OTf还是Ar-I的活化，作者进行了许多对照实验。9与2a反应没有得到交叉偶联产物，仅得到17％的烯基二聚体10，表明在该反应条件下没有发生惰性烯烃与烯基-Ni的分子间迁移插入反应(图7 a)。 在不存在Mn的情况下，1a和2a与Ni(0)(0.5当量)的反应得到二聚体11，产率为21％，而烯基-OTf未参与反应(图7 b)。 此外，1n与2e的反应得到产物3ah和质子化副产物13，两者具有相同的对映选择性(图7 c)。这些结果表明反应途径可能包含Ni(0)与Ar-I先发生氧化加成反应，之后进行分子内迁移插入以及与烯基-OTf的还原偶联。因此作者提出下图所示的催化循环。首先Ar-I与Ni(0)的氧化加成反应可能得到中间体A，随后经历对映选择性的迁移插入过程得到物种B；用Mn还原B，然后与2a氧化加成及还原消除，得到交叉产物3a。

图 7 机理研究。（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

总结：舒兴中教授课题组发展了首例非活性烯烃的高对映选择性芳基-烯基化反应。反应具有条件温和、产率和对映选择性好、底物适用范围广，官能团兼容性性好等一系列优点。这一方法还被成功运用于肽，吲哚美辛和类固醇等活性大分子的后期修饰。

撰稿人：思