手性卤化物作为一种多功能合成前体，被广泛用于药物分子、生物活性分子、材料及清洁能源的合成。因此，如何高效及高对映选择性合成手性卤化物一直是有机化学家关注的焦点。Lautens等人提出了一种原子经济性策略(钯催化的碳碘化反应)，通过多米诺序列构造含烷基碘的2，3-二氢苯并呋喃，包括芳基碘的氧化加成、烯烃插入和从钯(Ⅱ)中间体(1a)中还原消除C(sp³)-I。决速步还原消除需要一个特别大位阻的和富电子的膦配体，如QPhos或P(^tBu)₃通过限制四配位中间体的形成来促进C(sp³)-I还原消除。童晓峰课题组利用过量的富电子双膦配体DPPF，实现了Pd(0)催化(Z)-1-碘-1，6-二烯的碳碘化反应。Ni-催化的分子内碳碘化反应也能生成有价值的卤代3，3-二取代杂环，并具有中等的对映选择性反应。尽管在外消旋或非选择性合成方面取得了很大进展，但过渡金属特别是钯催化的高效率不对称碳碘化反应的发展仍然极具挑战性，如Lautens所说，除了对映选择性外，已知的促进关键还原消除的配体很少。（Scheme 1b）。因此，寻求简便、高效及高对映选择性的过渡金属催化的碳碘化反应是非常重要的。

近日，复旦大学张俊良教授和李志铭副教授课题组报道了钯/XuPhos催化芳基碘化物衍生的烯丙基醚/胺的对映选择性碳碘化的新策略（Scheme 1c）。该策略不仅不需要大位阻膦配体，而且能以更简便高效的方法得到高立体选择性的手性卤化物。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

首先，作者以1a为反应底物、Pd₂(dab)₃•CHCl₃为预催化剂，N-Me-Xu3为手性配体、K₂CO₃为添加剂和ⁱPr₂O为溶剂进行了预实验，反应以80％的产率和95.5:4.5 的er值得到2a（Table 1，entry 1）。然后，作者使用带有小位阻Ar基团（Ar = Ph）的手性配体N-Me-Xu1，不含甲基保护基的Xu3（R'=H）和具有芳基膦基团的M1（R=Ph），发现反应产率低且没有对映选择性，表明该反应对配体结构非常敏感（Table 1，entries 2-8）。在不存在K₂CO₃的情况下，反应不能完全转化，表明碱可加速还原消除（entry 9）。因此，对条件的任何改变都会导致产量和er值降低。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

在最佳条件下，作者考察了邻碘苯酚衍生的烯丙基醚底物的范围（Scheme 2）。结果显示，将烯烃的甲基改为乙基，能以61％的产率得到手性产物2b，但是使用一系列的外消配体都无法实现外消产物的合成。为了检测产物的er值，作者还制备了与N-Me-Xu3具有相反构型的ent-N-Me-Xu3。结果显示，无论带有直链、支链烷基（2b-2j），还是酯基（1k），卤化物（1l，1m），醚（1n，1o）的底物在该条件下均能耐受。此外，衍生自各种N-杂环的底物如吡咯烷-2,5-二酮，氮杂环庚烷-2-酮等底物在该条件下均能以良好的产率和er值得到相应的产物（2p-2v）。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

然后，作者研究了苯环取代基对反应的影响（Scheme 3）。结果表明，C4-和C5-位带有给电子基团和吸电子基团在该条件下均耐受，能以中等到良好的的产率及优异的er值得到产物4a-4f。4d还可以实现克级规模制备。此外，色烷4g也可在该条件下以优良的产率和er值制备得到。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

接下来，作者考察了邻碘苯胺衍生的烯丙基胺底物的范围（Scheme 4）。在研究了氮保护基后，发现用叔丁氧羰基（Boc）保护基时，反应以高产率和er值得到所需的二氢吲哚产物6a-6i。

 （图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

为了深入理解反应机理，作者进行了密度泛函理论（DFT）计算，由SMD（ⁱPr₂O）B3LYP/组合基组计算得出自由能曲线（Figure 2）。黑线表示芳基碘的一般氧化加成过程，而蓝线和红线分别对应于R-和S-2a的烯烃插入（B至D）和C-I还原消除过程（D至E）。在R-2a的情况下，后两个过程的活化自由能分别为30.9和26.2 kcal/mol。因此，整个催化循环的决速步骤是烯烃插入，而不是还原消除。对于两种对映体，烯烃插入步骤的两个活化能垒之间的差异高达4.8 kcal/mol，保证了反应的高对映选择性，因为在该步骤中产生了手性中心。另外，Lautens和Houk的研究以(^tBu)₃P作为配体，且还原消除过程是决速步骤。而与(^tBu)₃P相比，N-Me-Xu3具有不止一个配位点如S、O、P、N原子。计算结果表明，在反应过程中，几乎所有的中间体都保持四配位。在烯烃插入和还原消除过程中，从配体中除去Pd和1a片段，使得还原消除难以进行并表明了配体N-Me-Xu3对还原消除的重要性。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

总结：复旦大学张俊良教授和李志铭副教授课题组报道了Pd/XuPhos催化芳基碘化物衍生的烯丙基醚/胺的对映选择性碳碘化的新策略（Scheme 1c）。该策略不仅不需要大位阻膦配体，而且能以更简便高效的方法得到高立体选择性的手性卤化物。这对于其他钯催化的不对称串联反应的研究具有重要意义。

张俊良教授介绍：http://www.chemistry.fudan.edu.cn/Data/View/2993

撰稿人：Effie小迷弟