具有光学活性的环丙烷及其衍生物由于其独特的性质，在药物化学、合成化学中广泛存在且至关重要，在催化中也已成为有效的配体(图1)，此外，它们还具有重要的生物学意义，因此，化学家们开发了一系列不对称合成方法来构建这些骨架。然而，它们的不对称合成极具挑战，传统的方法需要当量的手性助剂，过渡金属催化的不对称合成主要是通过对C-C双键的改造，包括Cu-催化的烯烃环丙烷化 (图2A)和Cu-及Rh-催化环丙烯的硼氢化反应(图2B)。这些方法高效且以优异的立体选择性得到了光学活性的环丙基硼酸酯。然而，上述反应的底物需要预官能团化，通常需要繁琐的工艺和昂贵的试剂。 

图1. 含有环丙烷的生物活性分子和催化剂（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

虽然人们发展了许多过渡金属催化的不对称碳氢键活化反应，但是对映选择性C(sp³)-H硼化的研究却很少。例如，尽管Pd-催化的环丙酰胺的C(sp³)-H硼化反应具有优良的对映选择性，但伴随着大量的开环副产物的形成。另一方面，Rh-和Ir-催化的区域选择性C(sp³)-H硼化反应是合成环丙基硼酸酯的另一种有吸引力的选择。与钯催化不同的是，在这些催化体系中没有发现开环副产物。然而，不对称版本仍然还未见文献报道。这一领域进展缓慢的部分原因可能是缺乏有效的手性配体来控制反应的区域和立体选择性。  

最近，兰州化物所徐森苗研究员课题组开发了一种使用新型手性双齿配体，并实现了其铱络合物催化的二芳基甲基胺的不对称C(sp²)-H硼化 (J. Am. Chem. Soc. 2019, 141, 5334-5442)。其成功的关键在于这一配体能够与金属铱形成14电子结构的手性三硼基铱络合物，从而实现导向基团的固定和碳氢键的活化。作者设想这种模式也可以用于其它类型的不对称C-H硼化。近日，他们报道了使用改性的手性双齿硼配体，首次实现了酰胺作为导向基团的Ir-催化的环丙烷C(sp³)-H对映选择性硼化反应，并将其用于生物活性化合物左旋米那普仑(Levomilnacipran)的合成。

 图2. 催化不对称合成光学活性环丙基硼酸酯的方法（图片来源：J. Am. Chem. Soc.） 

图3. 反应条件优化（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

作者选择N,N-二乙基环丙烷羧酰胺1aa作为测试底物，在，[IrCl(cod)]₂ (5 mol％)和L1(10 mol％)的存在下(其中Ar＝3，5-Me₂C₆H₃和R＝H)，1aa与 B₂pin₂在80 ^oC于3THF中反应12小时，能够以70％的产率和中等的对映选择性 (图3，46％ee) 得到了所需的硼化产物2aa。随后，作者研究了配体的Ar上取代基对立体选择性的影响。通常，应用较大的Ar取代基，观察到较高的ee值，当使用L7其中R＝t-Bu和Ar＝3，5-i-Pr₂C₆H₃时，反应的对映选择性可达到92％。进一步的温度效应研究表明，THF中60 ^oC条件下反应36小时，能以95％的产率与94％的ee值获得产物2aa。

图4. 底物扩展（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

在最佳反应条件下，作者考察了Ir-催化环丙烷C(sp³)-H硼化的底物范围。除了二乙基酰胺(1aa)，吡咯(1ab)、哌啶(1ac)和哌嗪(1ad)衍生的环丙烷衍生物也与反应条件相容，以中等至良好产率(73-91％)得到了硼化产物(2ab-2ad)，对映选择性88-91％。然后对带有其它α-芳基取代基的N,N-二乙基环丙烷羧酰胺进行了考察。通常，对位和间位取代的苯基以良好的产率(80-93％)得到产物(2ba-2ma)，具有一致优异的对映选择性(90-94％ee)。值得注意的是，亲电C-Br键(1fa和1ma)和亲核C-B键(1ha)都是良好兼容的，而这两个官能团在Pd-催化的C-H活化体系中通常不兼容。此外，邻位氟取代底物也以92％ee和80％收率得到所需产物(2na)。带有二和三取代苯基的底物(2oa-2wa)的反应也具有良好的产率和对映选择性(87-93％)。该反应也可以耐受2-萘基，2xa具有良好的产率(94％)和ee值(88％)。

然而，2-噻吩基取代的环丙烷1ya的反应完全得到意外的C(sp²)-H硼化产物，这可能是由于噻吩C-H键在Ir-催化的C-H硼化反应中的相对高反应性引起的。除了α-芳基取代的环丙烷衍生物外，α-烷基取代基也可以兼容，并具有优异的对映选择性。α-异丁基取代的底物3c的反应性可能由于空间位阻而降低(产率47％)，然而，它仍然具有优异的对映选择性(4c, 96％ee)。作者还测试了其它羰基导向基的底物，α-邻位甲基取代苯基和/或α-吡啶环的反应，化学选择性和反应性都不好。通过单晶X-射线衍射分析，确证了2ma的绝对构型为1S,2R，其它产物构型通过类比也可以确证。作者还尝试了复杂环丙烷衍生物1ae和1za的反应。在80 ℃下进行1ae的反应，当使用L7时观察到6∶1的非对映体比例。当应用L7(ent-L7)对映体时，获得反向d.r.值(<1:19)。在标准条件下，1za的反应顺利，使用L7时获得具有d.r.值24:1的产物2za，而使用ent-L7观察1:24的d.r.值。这些结果表明，C-H硼化的立体化学是由催化剂的手性主导的。此外，该方案还提供了使环丙烷系的生物活性化合物后期顺利官能团化的方法。

 图5. 复杂底物的转化（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

为了证明当前硼化反应的应用潜力，如图6所示，作者进行了硼化产物2aa的若干转化。如用乙烯基溴化镁处理2aa，然后依次加入I₂和NaOMe，能以80%的产率得到烯基化产物11。2aa与ClCH₂I/n-BuLi同系化，再经NaBO₃-4H₂O氧化得到13，总收率为54%。重要的是，在不脱除导向基的情况下，13可用于合成左旋米那普仑(Levomilnaciparan) (51%，3步)，该药物经FDA批准用于治疗严重抑郁症，并且可能是治疗阿尔茨海默病的潜在药物。

 图6. 合成应用（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

最后，根据已知的Ir-催化C-H硼化反应，作者提出了一个可能的反应机理。L7与[Ir(cod)Cl]₂和B₂pin₂的反应生成了具有两个空位的14电子手性三硼基Ir(III)配合物INT1。INT1与1aa的络合反应生成了配合物INT2，其中1aa的b-C-H键通过与Ir(III)中心的相互作用而预活化。这一C-H键的氧化加成则生成Ir(V)配合物INT3，然后经过还原消除，释放出硼化产物2aa，同时生成Ir(III)氢硼配合物INT4。接着，INT4与B₂pin₂反应生成INT1进入下一个催化循环。为了解释当前反应的立体化学，图7给出了两个反应物配合物(1R，2S)-INT2和(1S，2R)-INT2，在(1R，2S)-INT2中，环丙烷未与铱作用的的CH₂单元位于配体的吡啶环和苯基附近，引起空间排斥。相反，(1S，2R)-INT2中的CH₂基团则不存在这种相互作用，因此产生了以2aa为主的对映体。

 图7. 可能的反应机理（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

总结：兰州化物所徐森苗课题组首次用手性双齿硼配体开发了高效的Ir-催化的环丙基羧酰胺的C(sp³)-H对映选择性硼化反应。该方法能耐受多种官能团，获得了一系列环丙基硼酸酯，具有良好到优秀的对映选择性。产物的C-B键可以发生多种立体专一性的转化，包括合成具有生物活性的化合物左旋米那普仑 (Levomilnacipran)。本文的研究对于手性硼配体在其他不对称C-H硼化反应中的进一步应用具有重要意义。

 撰稿人：诗路化语