叔膦催化已越来越受到化学家们的关注，特别是缺电子联烯1在叔膦催化下通过两性离子中间体A可发生丰富的环化反应 (图1)。陆熙炎院士的[3+2]，Kwon教授的[4+2]以及童晓峰教授的[4+1]环化反应均代表了其重要进展。为了扩大叔膦催化的底物适用范围，西安交通大学徐四龙和李洋课题组推测贫电子的亚甲基环丙烷(ACPs) 2在叔膦催化下会生成烯丙基鏻盐中间体B，其具有未开发的反应活性和新的反应潜力。

图1. 膦和缺电子联烯或ACPs的加成（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

基于中间体B的反应活性，作者在此报道了三种底物控制的膦催化缺电子ACPs的开环重排反应（见下文），分别以良好的产率和化学选择性地得到了三取代呋喃、四取代呋喃和三取代二烯酮化合物，文章发表在Angew. Chem. Int. Ed.上（DOI：10.1002/anie.201903320），西安交通大学理学院博士生贺馨是文章第一作者，徐四龙副教授和李洋副教授作为共同通讯作者。

最初，受麻生明院士报道的钯催化缺电子亚甲基环丙基酮重排反应启发，作者研究了底物2-1a的开环重排反应 (图2)。令人高兴的是，在DMSO中120 °C时，PPh₃(20 mol%)催化条件下，2-1a发生开环重排，以78%的产率得到三取代呋喃3a，进一步对一系列烷基和芳基膦考察确定 P(4-MeOC₆H₄)₃的催化活性最好，以81%的收率得到3a。同时发现DABCO也能促进2-1a的开环，但生成了二氢呋喃化合物3a’，产率为54%。降低催化剂量至10 mol%或降低温度至100 °C均对反应不利。因此最终确定反应条件为：在120 ℃ DMSO中，20 mol%的P(4-MeOC₆H₄)₃催化反应进行。

 图2. 反应条件优化（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

在最佳反应条件下，作者考察了缺电子ACPs在叔膦催化下重排合成三取代呋喃的底物范围(图3)。不同的吸电子基如酯、酮和砜，反应均能良好耐受，分别以72-81%的收率得到重排产物3a-c。脂肪酮和芳香酮(R³为烷基，芳基)在反应中都是耐受的，芳香酮的产率略低。此外，烯烃的取代基为烷基(R¹为烷基)时反应结果良好，如苄基或长链烷烃取代，分别以83%和81%的收率生成三取代呋喃3j和3k。

图3. 合成2,3,4-三取代呋喃（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

有趣的是，当R²从吸电子基变为芳基时，反应会选择性地重排生成1，2，4-三取代二烯酮4(图4)。作者对反应条件的考察确定该转化以PBu₃(20 mol%) 在DCE中催化回流为最佳条件。在此条件下，考察了反应的底物范围：底物中R¹或R³可以是烷基或芳基，以良好收率79-90%得到产物4a-c，且具有优秀的立体选择性。R²为不同取代芳基时，以稍低的E/Z值得到双烯酮类化合物4d-i，收率良好至优秀。

 图4. 合成1,2,4-三取代的二烯酮（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

当烯烃上的烷基取代基变为芳基，阻止二烯烃生成时，重排反应会以高化学选择性得到四取代呋喃5 (图5)。值得注意的是，这一反应与麻生明院士等人报道的Pd(PPh₃)₄催化反应形成较鲜明的对比。最优条件与合成三取代呋喃的条件相同。一系列含不同取代芳基（R¹）的缺电子ACPs均能顺利转化，以55-89%的收率得到了全取代的呋喃类化合物。芳香酮也适用于该反应，以61%的收率得到5j。此外，一系列不同取代芳基（R²）在反应中也是耐受的，产物5k-p的收率良好，且具有优秀的化学选择性。

图5. 合成全取代的呋喃（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

以上叔膦催化贫电子ACPs的多样性重排反应证明了膦催化ACPs开环所具有的反应活性。这些反应为多取代呋喃和二烯酮的合成提供了新的方法。为了说明以上重排产物的合成用途，作者取三取代呋喃3c与苯炔发生Diels-Alder反应，在非常温和的条件下可得到1，4-环氧萘6a，产率为64%(图6)。

图6. 3c和苯炔的D-A反应（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

基于上述实验结果，作者提出贫电子ACPs开环重排可能的机理过程（图7）：首先，叔膦通过亲核进攻缺电子ACPs2，得到烯丙基鏻盐中间体B。从中间体B出发，根据底物中的取代基不同发生了三种不同的重排。Path A中，当R²是吸电子基时，烯醇氧负离子经分子内S_N2关环，离去叔膦，生成二氢呋喃3’，3’进一步异构化为芳香性呋喃3。Path B中， R²为芳香基增强了中间体B的碱性，从而促进了分子内1，4-质子迁移，得到中间体C。随后，1，4-消除离去叔膦并生成二烯4’，然后异构化成热力学更稳定的二烯酮4。在Path C中，上述1，4-质子转移由于芳基取代(R¹ = 芳基)而受阻，取而代之的是分子内S_N2’关环，得到二氢呋喃5’，最终异构化至全取代呋喃5。

 图7. 可能的反应机理（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

为了进一步阐明该反应机理，作者通过核磁跟踪了底物2-3q的重排过程(图8)。当2-3q (0.03 mmol)和PPh₃(0.03 mmol)在DMSO-d₆(0.6 mL)中120 °C下加热30 min时，在12.4和12.6 ppm处出现一对新的³¹P NMR信号，比例为3:2。同时，以13% 的NMR产率检测到呋喃产物5q。这一结果与以上提出的膦参与重排的机理是一致的，含P的中间体可能对应于中间体B1的E/Z异构体。 

图8. 底物2-3q重排的膦谱监测（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

总结：西安交通大学徐四龙和李洋课题组报道了三种不同的缺电子亚甲基环丙烷(ACPs)在叔膦催化下开环重排反应模式，分别以良好的产率合成了三取代呋喃、四取代呋喃和三取代二烯酮化合物。ACPs的这种有机催化活化与以前的过渡金属催化活化形成鲜明对比，因此丰富了ACPs的合成潜力，同时也扩大了膦催化的底物范围，为膦催化提供了一种新的底物分子。  

撰稿人：诗路化语