过渡金属催化的不对称烯丙位取代是对映选择性构建C-C和C-X（X=O、S、N等）键的有效手段。然而，区域/对映选择性控制和底物范围等问题依然使其具有挑战性，简单烷基取代的消旋烯丙基底物的反应尚未得到广泛开发。最近，Krische课题组利用其π-烯丙基铱C,O-苯甲酸盐催化剂仅实现了脂肪胺和吲哚的高度区域和对映选择性烯丙基化。因此，化学家们仍需开发新的催化体系以实现简单烷基取代的烯丙基底物的不对称烯丙位取代。

尽管偶有钴催化烯丙位取代的报道，但其产物多为线性产物（Scheme 1，a）。在上海交通大学李长坤特别研究员课题组报道钴催化的β-酮酯的不对称反向异戊烯化之前，钴催化的高度支链和对映选择性烯丙位取代迄今尚未报道（Scheme 1，b）。最近，Matsunaga和Kojima等人开发了钴催化的碳酸烯丙酯及其他衍生物的烯丙基化在非不对称版本中具有高度支链选择性（Scheme 1，c）。近日，李长坤课题组首次报道了用苯胺和脂肪胺衍生物进行的钴催化的高度区域和对映选择性烯丙位胺化，可以优良的收率以及优异的支链选择性和对映选择性构建烯丙胺，并且该方法对中性条件下的外消旋支链和直链（Z和E）烯丙基底物均有效（Scheme 1，d）。

 （图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

首先，在Co(BF₄)₂和三齿手性配体原位形成的钴催化剂条件下，作者以外消旋碳酸烯丙基甲基酯1a和苯胺2a作为模型底物开始了研究（Table 1）。当用Pybox配体L1时，未发生反应；而室温下，当锌粉作为还原剂与双噁唑啉膦L2存在时，以中等收率得到预期的烯丙胺3aa，并具有优异的支链区域选择性和对映选择性（>99% ee）。为了进一步改善催化活性，作者合成了多种NPN-型配体，并发现噁唑啉环上的取代基对反应起重要作用，如含叔丁基的配体L3几乎不反应；而用噁唑啉环上含有苯基的配体L6进行反应时，几乎定量得到产物3aa，并具有优异的支链和对映选择性。作者还发现当配体含有富电子和大位阻基团时对反应有利。因此，当用含4-MeO-3,5-t-Bu₂C₆H₂基团的配体L10和L11时，可以高收率得到3aa。作者利用没有刚性苯环的PN-型配体L12和NPN-型配体L13进行烯丙位胺化时，配体对反应无效。此外，利用1 mol%钴催化剂也可以使2a完全转化，但反应时间更长（33 h）。

 （图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

在优化的反应条件下，作者利用不同取代的苯胺考察了反应的适用范围（Scheme 2），并发现该反应可以耐受含不同电性和位阻的苯胺，并具有优异的区域和对映选择性。在2 mol%催化剂存在下，可以实现6 mmol规模的反应并以94%的收率得到3ab（98% ee），表明该转化可以更大规模进行。当用N-(4-氨基苯基)乙酰胺和5-氨基吲哚为底物时，也观察到高化学选择性，几乎定量以高对映选择性得到烯丙胺3ag（通过单晶X-射线衍射将其绝对构型定为R）和3ah。此外，仲胺如N-甲基苯胺和二氢吲哚也是合适的反应配偶体，可以高选择性得到相应的烯丙胺3ai和3aj；苯肼2k也可以参与该反应得到3ak，其可转化为N-烯丙基吲哚。 

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

接下来，作者用各种碳酸烯丙基酯和对茴香胺2b作为模型底物考察了反应的适用范围（Scheme 3），发现该反应对由丁-3-烯-2-醇衍生的碳酸烯丙基酯有效并以高收率（84%）和对映选择性（97% ee）得到烯丙胺3bb。通过该方法，还可以高收率合成含苯乙基的烯丙胺3cb（＞99% ee）。通过烯丙位胺化可以引入大位阻的异丙基、异丁基和环己基，并以高收率和优异的对映选择性得到相应的烯丙胺。此外，还可以引入通用的环丙基、游离/保护的羟基，并以高收率和高对映选择性得到相应的烯丙胺。在其他条件相同情况下，当用含富电子的配体L11时，除了脂肪基取代的外消旋碳酸烯丙基酯，苯基取代的碳酸烯丙基酯1h也可以参与该反应得到烯丙胺3hb（收率84%，99% ee）。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

随后，作者考察了钴催化的线性碳酸烯丙基酯的烯丙位胺化（Scheme 4），发现Z-和E-线性碳酸烯丙基甲基酯在优化条件下都不具反应活性。为了加速氧化加成步骤，作者合成了含吸电子的碳酸六氟异丙基酯4和5。当用富电子的L11作为配体时，E/Z异构体4和5的烯丙位胺化均顺利反应得到相同的烯丙胺3ab，并具有优异的对映选择性。 

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

为了进一步扩展钴催化的不对称烯丙位胺化的适用范围（Scheme 5），作者研究了脂族胺的烯丙位胺化，但在最佳条件下未发生反应，这可能是由于在碱性脂族胺条件下金属钴催化剂失活所致。通过进一步优化，作者发现在其他条件相同情况下，添加20 mol%La(OTf)₃可以中等收率得到烯丙基产物7ka。受线性碳酸烯丙基酯的启发，当用富电子的L11作为配体时，含支链的碳酸烯丙基六氟异丙基酯1k可以实现吗啉的完全转化得到烯丙胺7ka（99% ee）。随后，作者还考察了与不同脂族胺的反应。当与环仲胺如6b、6c和6d反应时，可以良好的收率和优异的对映选择性得到相应的烯丙胺；脂肪伯胺也是合适的反应配偶体，能够以良好的收率和高对映选择性得到相应的烯丙胺7ke-7kg。1-苯基乙胺的两种对映体进行反应时，也可以高非对映选择性得到相应的烯丙胺7kh和7ki，显示出优异的催化剂控制。不出所料，含吸电子基团如CF₃的脂肪伯胺更具反应性，最终以84%的收率分离得到含CF₃基团的烯丙胺7kj。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

为了解钴催化的不对称烯丙位胺化的反应机理，作者用L8与Co(BF₄)₂合成得到络合物Co(CH₃CN)₂(BF₄)₂-L8（Scheme 6）。在固态下，该络合物呈现扭曲的方形金字塔形几何结构，配体中三个NPN原子均与钴中心配位，但其不能催化反应。然而，加入10 mol %Zn后，苯胺2a完全转化，上述结果表明低氧化态钴是活性物质。为了说明Co(I)是否是真正的活性物质，作者合成了络合物Co(I)-L4，该络合物呈现扭曲的四面体几何形状，L4中三个NPN原子再次与钴中心配位。虽然CoI-L4本身对反应没有活性，但加入10 mol% Zn(BF₄)₂后，反应顺利进行并得到3aa（收率84%，99% ee）。另外，作者通过对照实验（10 mol% Zn(BF₄)₂ + L6）排除了锌催化的烯丙位胺化的可能性。这些结果表明阳离子Co(I)/NPN络合物可能是该烯丙位胺化反应中的活性催化物质，并且Zn(II)物质对活性碳酸烯丙基酯起到Lewis酸的作用。 

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

总结：上海交大李长坤课题组开发了一种钴/双噁唑啉膦催化剂体系用于具有支链选择性的烯丙位取代，并且该双噁唑啉膦在该转化中是独特的。在温和的反应条件下，可以利用易得的含脂肪基取代的外消旋碳酸烯丙基酯制备具有优异对映选择性（~99% ee）的手性烯丙胺，为构建手性烯丙胺提供了新的合成方法。

撰稿人：爽爽的朝阳