1,2,3-三唑是广泛应用于药物化学和材料科学中的氮杂芳烃，是有机合成中进行各种重要转化的关键中间体。因此，开发高度官能团化的1,2,3-三唑的有效合成方法引起了化学家们极大的兴趣，而反应的区域选择性控制备受关注。过渡金属如铜催化的叠氮化物-炔烃环加成（CuAAC）效果很好，并且已经进行了广泛的研究。然而，由于底物限制和过渡金属在化学生物学中的潜在毒性，1,2,3-三唑的非金属合成方法急需开发。

目前，已报道的方法包括张力促进的叠氮化物-烯烃环加成、Ramachary-Bressy-Wang环加成、烯醇化物介导的叠氮化物-炔烃环加成、非叠氮化物反应和其他反应，但关于1,4-二取代和1,4,5-三取代1,2,3-三唑的合成鲜有报道。其中，仅三种相关的合成方法：1）2014年，Ramachary等人利用可烯醇化的醛合成了1,4-二取代三唑（Scheme 1aI），其后续又将该方法扩展到三取代三唑的合成（Scheme 1aII）。然而，在两种情况下，叠氮化物都限于芳基，后一种情况下，R²基团限于芳基；2）同年，汪舰等人以α,β-不饱和酯为底物在DBU催化下合成了1,4,5-三取代的三唑（Scheme 1b）。然而，当用β-甲氧基-α,β-不饱和酯时，产物是1,4-二取代的三唑（Scheme 1bII）；3）2017年，汪舰等人利用β-取代的丙烯醛与烷基/芳基叠氮化物进行NHC-催化的交叉偶联得到了具有高度区域选择性的三唑（Scheme 1c）。然而，两种催化体系均需要高温条件。鉴于1,2,3-三唑的广泛应用性（特别是在生物化学研究中），开发一种底物适用范围广、与水和室温条件相容的非催化版本是非常可取的。 

（图片来源：Green Chem.）

通过叠氮化物和烯烃之间的1,3-偶极环加成及后续消除是合成1,2,3-三唑的途径之一，但烯烃的弱反应性使该方法未深入开发，仅有少数非金属催化的区域选择性实例报道。此外，甲酰基三唑是进行化学转化的重要中间体，也是构建许多生物活性化合物的关键中间体，但甲酰基三唑的区域选择性合成仍然具有挑战性。在活性化合物的全合成中，甲酰基三唑一般由炔丙醇与叠氮化物通过CuAAC反应制备得到羟甲基化的三唑再氧化产生，或者由α,β-炔基醛与叠氮化钠进行环加成产生，均没有区域选择性。鉴于甲酰基三唑在生物化学方面具有广泛的合成潜力，近日，华侨大学高利柱课题组首次报道了非金属催化的区域选择性合成1,4-二取代和1,4,5-三取代的甲酰基-1,2,3-三唑的通用合成方法（Scheme 1d），该成果近期发表于Green Chem.（DOI: 10.1039/C9GC01129C）。

首先，作者以α-溴代丙烯醛和苯乙基叠氮化物作为模型底物开展研究，反应36 h后分离得到甲酰基三唑（54%）。在相同反应条件下，作者筛选了多种反应溶剂如甲苯、DMF、乙腈和其他溶剂，发现在DMSO中反应收率更高（86%）。令人欣喜的是在室温下，于H₂O中反应36 h可以70%的分离收率得到甲酰基三唑；加入10 mol% TBAB作为相转移催化剂可以将收率提高至78%。为了进一步提高收率，作者在DMSO/H₂O（7:3，v/v）混合溶剂中测试了反应，并将分离收率提高至95%。在相同反应条件下，用α-溴代丙烯醛作为受限制的反应物时收率降低至71%，原因可能在于α-溴代丙烯醛的沸点较低且易聚合。作者尝试在不同比例DMSO/H₂O中进行反应时，收率也降低。随后，作者考察了卤素取代基对反应的影响。α-氯代丙烯醛和α-吲哚丙烯醛均反应良好，但收率均低于α-溴代丙烯醛。最后，作者确定DMSO/H₂O（7:3，v/v）混合溶剂作为最佳介质、α-溴代丙烯醛作为最佳转化底物时，收率很高。此外，在所有情况下，根据粗品NMR分析，可以区域选择性仅得到产物1。

 （图片来源：Green Chem.）

在确定最佳反应条件后，作者将该方法用于1,4-二取代1,2,3-三唑的合成（Scheme 2），利用多种叠氮化物均可以优异的收率（82%~99%）得到相应的三唑。化合物1可以克级规模制备，收率高达89%。其中，产物5的构型通过单晶-X射线衍射分析确证（Figure 1）。苯环上含强吸电子基的苄基叠氮化物可以较低的收率（84%~88%）得到相应的产物；二级叠氮化物（尤其是环戊基叠氮化物和环己基叠氮化物）也可以良好的收率（77%~90%）得到相应的产物。在标准反应条件下，含有各种官能团如酯基和羟基的叠氮化物均具有良好的耐受性（收率，60%~91%）。该方法还成功地用于双官能团化的合成砌块，以83%的收率得到柔性双（三唑）21。此外，由于芳香叠氮化物反应性低，在高温下也难以反应；然而，通过该方法直接实现了高生物活性分子的简短合成（22-24）。

 （图片来源：Green Chem.）

随后，作者将该合成方法用于1,4,5-三取代1,2,3-三唑的合成（Scheme 3）。室温下，将α-溴-β-乙基丙烯醛在DMSO/H₂O中反应48 h后，仅以的21%分离收率得到25。然而，将溶剂替换为氯仿后，可以显著提高25的分离收率。在优化的条件下，β-甲基、长链正庚基和具有空间位阻的环己基叠氮化物均可以良好的收率（60%-78%）得到相应产物。接下来，作者又尝试了α-溴-β-苯基丙烯醛。由于其具有共轭体系，可以在温和加热条件下进行环加成。对于α-溴-β-苯基丙烯醛，无论在邻位、间位和对位存在何种给电子或吸电子基团，都可以产生预期产物（29-35）。有趣的是，通过NMR分析确定化合物30中每个-CH₂-上的两个质子均是磁不等价的。

 （图片来源：Green Chem.）

作者推测的反应机制（Scheme 4），与于先前的报道类似。首先，在吸电性溴原子存在下，丙烯醛被活化并且LUMO能量降低，从而促进其与有机叠氮化物的环加成以区域选择性得到中间体36。然后，消除一分子HBr得到目标产物。 

（图片来源：Green Chem.）

为了进一步证明这种方法的实用性，作者以克级规模制备得到25（注意：反应是放热的！应该将叠氮化物缓慢加入丙烯醛溶液中），然后用其进行衍生化（Scheme 5）。三唑25分别经还原和氧化以高收率得到醇37和酸38，它也可以在60 ℃甲醇中转化为腙39（E/Z异构体，2.3:1）；与苄胺反应后，经还原得到β-苄基氨基三唑40；在乙醇中与N-苄基羟胺盐酸盐缩合得到N-苄基硝酮衍生物41；在室温下发生Wittig反应得到端烯42。

 （图片来源：Green Chem.）

总结：华侨大学高利柱课题组开发了一种非金属区域选择性合成路线用于1,4-二取代和1,4,5-三取代1,2,3-三唑的合成，该反应具有广泛的底物适用范围并且可以在室温DMSO/H₂O混合溶剂中合成1,4-二取代的三唑。此外，该反应还同时在1,2,3-三唑的C4位引入醛基，为后续进行各种衍生化提供了“把手”。可以预见，作者开发的1,4-二取代和1,4,5-三取代1,2,3-三唑的合成方法在各个领域都将具有很高的应用价值。

撰稿人：爽爽的朝阳