图 1 欧洲描绘“黑死病”的绘画（图片来源于网络）
传染病的滋生和流行一般都离不开住宅拥挤、通风不畅、食物污染、营养不良等条件，因而贫苦人群常常成为入侵对象。可是“白色瘟疫”似乎“偏爱”那些充满浪漫气息的文学艺术家，波兰钢琴家和作曲家肖邦、英国浪漫主义诗人雪莱、我国著名文学家鲁迅以及著名建筑学家林徽因都曾感染“白色瘟疫”或是丧命在它的“魔爪”之下。
图 2 从左至右：肖邦、雪莱、鲁迅和林徽因
除了这些鼎鼎大名的人物，许多文学作品中都有关于“白色瘟疫”的描述，只是那时它有着其他名字也暂未肆虐罢了。古典名著《红楼梦》中，“态生两靥之愁，娇袭一身之病”的林黛玉娇喘微微；鲁迅小说作品《药》中，华老栓夫妇买“人血馒头”为儿治病以及法国作家小仲马《茶花女》中的巴黎“名妓”玛格丽特独有的“病态美”皆因他们患有此病。
想要控制疫情肆虐，并有针对性的医治，显然需要找到引起疾病的元凶。19世纪后半叶，涌现出巴斯德（巴氏消毒法和狂犬疫苗的发现者）、梅契尼科夫（乳酸菌之父和免疫学先驱）和科赫等一大批优秀的微生物学家，医学病原学也正是在这段时间内迅猛发展。许多科学家投入到寻找“白色瘟疫”背后元凶这场没有硝烟的战斗中，其中一定要提的当属德国细菌学家科赫。他是病原细菌学的奠基人和开拓者，发明了利用固体培养基的细菌纯培养法，也是第一位成功培养和分离出炭疽杆菌的科学家。在研究“白色瘟疫”过程中，科赫利用“抗酸染色法”才得以让“隐身”于显微镜之下的致病菌现出原形，困扰人类几个世纪的难题终于被解开：令人闻风丧胆的“白色瘟疫”乃是仅次于艾滋病的第二大传染病——肺结核，人类对抗结核病的序幕由此揭开，科赫也凭借这一成果荣获1905年诺贝尔生理学或医学奖。
图 3 罗伯特·科赫和抗酸染色下的结核杆菌
早在科赫发现结核杆菌之前，人们就尝试过多种方法治疗肺结核，但都没有真正行之有效的方法，当时还一度出现过极其荒谬的治疗手段反而加速了结核病人死亡。即使致病菌在1882年被揭开，这一局面也没有很大改观，直到上世纪20年代末一个意外的发现才彻底使得人类在对抗结核病的战斗中占据上风。
图 4 欧洲中世纪的“放血疗法”（图片来源于网络）
当时一位研究人员发现结核病人吐出的痰落在土壤上时痰中的结核杆菌竟然被迅速杀死，这件事引起了美国对抗结核病协会的注意，科学家们意识到可能是土壤中的某种微生物分泌了某种抗菌物质从而杀死了结核杆菌，然而“土壤杀菌”秘密被揭开又是一件极其漫长的征程，也为若干年后错综复杂的“归属权之争”埋下伏笔。揭开“土壤杀菌”奥秘的是一位从小就对土壤非常感兴趣的科学家——瓦克斯曼（Selman Abraham Waksman），他也被后人赞誉为“土壤教父（Man of Soil）”。瓦克斯曼本人长期从事土壤放线菌的研究，他坚信一定能从土壤中找到有针对性的用于治疗结核病的抗菌素，可筛选土壤中存在的抗菌物质是一项单调而繁琐的工作，犹如大海捞针也绝非一人之力可以胜任的。
图 5实验中的瓦克斯曼教授（图片来源于网络）
幸运的是瓦克斯曼获得了制药巨头公司默克（Merck）的资助，他的团队从1939年开始系统地研究了超过15000多种微生物，也发现了能杀死包括结核杆菌在内多种细菌的链丝菌素，但它对人体毒性过强。1942年，一位年仅22岁的博士生沙茨（Albert Schatz）加入到瓦克斯曼研究团队，没过多久他就成功地从灰链霉菌中提取到一种全新的抗菌物质（作者注：是否由沙茨成功提取的尚有争议），瓦克斯曼教授将其命名为链霉素并于1944年发表相关成果，引起了整个科学界的轰动。
图 6 瓦克斯曼和学生沙茨（图片来源于网络）
链霉素被发现的成果发表后不久，医学中心就对其进行了动物和人体试验，结果非常令人振奋：链霉素对抗结核杆菌效果显著，皮肤、骨、肺、脑膜、关节等多种形式的结核病都可以被链霉素抑制，并且链霉素对多种动物没有毒性。显然，在当时人们对结核病束手无策的情况下，链霉素无疑成了最后的救命稻草。众所周知，天然产物数量庞大、类型丰富、化学结构尤其是立体结构复杂，因而天然产物的结构鉴定是天然产物研究过程中最关键也是最具挑战性的环节之一。链霉素被发现的年代，核磁共振技术尚不成熟，因此只能依靠现有的化学反应进行官能团衍生、化学降解等方式推断其结构。当时Merck公司的福克斯（Karl August Folkers）博士凭借无与伦比的化学知识储备很快就确定了链霉素的化学结构：链霉糖同时连接一个N-甲基葡萄糖胺和一个链霉胍，1948年该成果发表于国际顶级期刊JACS。
图 7 福克斯博士和链霉素的结构
1946年Merck 公司投入350万美元建立了第一家制造链霉素的工厂，随后又有8家医药企业开始同时生产链霉素，这样一来链霉素迅速大量进入市场，开创了结核病治疗的新纪元。值得指出的是，链霉素是继青霉素后第二个生产并应用于临床的抗生素，它从发现到实现大规模生产仅仅用了3年时间，成为新药研发历史上当之无愧的奇迹之一。
链霉素的成功生产毫无疑问地为结核病患者带来生的希望，却也带来了另一个意想不到的事情。瓦克斯曼从链霉素的生产中获得了可观的经济收益，围绕这链霉素知识产权和收益等问题，已经毕业的沙茨一纸诉状将自己的导师瓦克斯曼和罗格斯大学告上法庭，随后达成庭外和解，罗格斯大学同意将3%的专利收入分给沙茨。可事情远没有结束，1952年10月，沙茨要求诺贝尔奖委员会承认其在链霉素发现中所做的贡献，即他是链霉素共同发现者，然而诺贝尔奖委员会并未采纳沙茨的提议，仍将当年的诺贝尔生理学或医学奖单独授予了瓦克斯曼教授，完全未提及沙茨。昔日亲如父子的师徒二人如今变得形同陌路，沙茨因“攻击”自己的恩师无法被学术圈接纳，找工作维持生计都成为困难之事；瓦克斯曼虽口头承认沙茨的确是链霉素共同发现者，可当时沙茨并未获得主流认可，有关他“打压学生”和“抢占学生成果”之类的不公正评价也时有发生，围绕着沙茨与瓦克斯曼教授对链霉素的贡献之争直到现在都未完全停息。
图 8 瓦克斯曼教授及其诺贝尔生理学或医学奖（图片来源www.nobelprize.org）
客观评价，正是瓦克斯曼教授几十年如一日矢志不渝地对土壤微生物进行系统研究，才有后续研究链霉素科学而详细的计划，也正是沙茨踏实勤勉的工作，克服了重重困难才有了最终链霉素的诞生。其实，链霉素的发现也绝非他们二人之力就能完成的，背后还有着一批又一批我们未能知道姓名的科学工作者的长期积累。
链霉素在人类战胜结核病的历史上具有里程碑式的意义，尽管后续研究表明链霉素并非对人体完全无毒，不当使用会对听觉、前庭神经和肾脏产生不良影响，但它显著的优点仍然使其成为治疗结核病的主流药物。受到链霉素的启示，科学家们开发了一大批和链霉素药理作用相似的抗菌药物，它们都具有类似的化学结构，统称为氨基糖苷类药物（Aminoglycosides），它们都为人类健康事业做出了巨大贡献。
图 9 常见的氨基糖苷类药物
随着科学技术的迅猛发展，其他治疗结核病的抗生素和药物相继出现，除链霉素外，目前用于临床的一线抗结核药物有化学合成药例如异烟肼、吡嗪酰胺、乙醇丁胺和喹诺酮类药物等，生物药物则包括利福霉素、卡那霉素、卷曲霉素等，这些药物各有优劣、相互补充，极大提高了结核病的治疗效果，昔日不可战胜的“白色瘟疫”终于被人类征服，结核病也不再成为必死无疑的绝症，而卡介苗的出现彻底扭转之前的局面，将结核病从治疗转为预防，堪称一大进步。研究链霉素期间，瓦克斯曼教授将anti和biotic连在一起创造了antibiotic（抗生素）这个词汇并对其进行了精确定义，此外他还制定了发现抗生素的系统方法，为包括氯霉素、土霉素、卡那霉素等在内的一大批抗生素的发现创造了条件，因而毫不夸张地说，抗生素在人类与疾病作斗争的发展史上留下了辉煌的一页。
参考资料
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撰稿人：Geronimo
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