图1. 4TPA-BQ用于时间依赖性光动力治疗示意图(图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.)
近年来,光动力治疗(PDT)已成为对抗病原菌的一种有前途的方法,同时也是治疗癌症的一种强有力的临床方案。PDT利用光敏剂(PS)使得内源性分子氧在光照下产生破坏性单线态氧或其它活性氧(ROS)。因此,结合PS和光照射的优点,PDT与传统治疗方式相比具有非侵袭性、无耐药性、低细胞毒性、选择性靶向、时空精确性和协同效应等显著优势。荧光引导PDT (FL-PDT)以其独特的实时监测优势在PDT研究领域取得了重要进展,受到了越来越多的关注。PS是FL-PDT的关键成分,对治疗效果起着决定性的作用。然而,大多数传统的有机PS在生物系统中都遇到了聚集荧光淬灭(ACQ)的问题,导致荧光弱和ROS生成率低。幸运的是,聚合诱导发射(AIE)现象的发现提供了一个方便的解决方案。与ACQ发光体不同,AIE发光材料在稀溶液中发射能力较弱。但是,由于分子内运动(RIM)的限制机制,它们在聚集状态下表现出较强的发射和ROS生成。因此,基于AIE的PS在PDT领域具有广阔的应用前景。目前需要解决的问题是不改变PS的分子结构的情况下仅微调外部环境来实现靶标调整。受anion-π+相互作用启发,唐本忠、王建国团队开发了一种基于AIE的PS(4TPA-BQ),实现了只改变单个PS外部环境就可以靶标调整。
作者以4,4'-(1,2-ethynediyl) bis[N,N-diphenylbenzenamine] 为原料,通过Sonogashira 偶联反应一步合成4TPA-BQ。在合成4TPA-BQ之后,分析了各种溶剂对4TPA-BQ发光的影响。为了深入了解4TPA-BQ的AIE特征,作者通过缓慢蒸发得到了4TPA-BQ在氯仿/己烷混合物中的单晶。对单晶的分析结果显示: 六氟磷酸阴离子的氟原子和带正电的苯并喹啉核之间的anion-π+相互作用距离为3.063 Å,能量为-61.68 kJ/mol。这阻碍了晶体中发生π-π堆积,从而避免荧光淬灭。此外,在晶格中还发现了F-H相互作用的分子内氢键和分子间氢键,有效地限制了苯环的旋转,从而使晶格结构被固定。TPA基团和苯并喹啉核之间存在较大的二面角,这避免了不利于发光的π-π相互作用。以上结果表明,因此,anion-π+相互作用与高度扭曲的分子构象有利于4TPA-BQ的AIE特征。
作者在论证了anion-π+相互作用对4TPA-BQ 的AIE性质的影响之后,接着深入研究了4TPA-BQ产生单线态氧的能力。他们将N, N’-di(2,3-dihydroxypropyl)-9,10-anthracenedipropanamide (DHPA)作为单线态氧指示剂,分别测试了DHAP在单一溶液和4TPA-BQ聚集液中的紫外吸收,同时还与另外两种已经用于PDT的PS(Ce6和RB)对比。结果表明在4TPA-BQ溶液中,DHAP剧烈含量下降,且比在 Ce6和RB溶液中下降得多。这说明4TPA-BQ不仅可以产生单线态氧而且产生效率高。除此之外,他们还通过其他实验进一步证明了4TPA-BQ产生单线态氧的能力十分优秀。
图4.不同光敏剂溶液中DHAP的相对吸收及分解率(图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.)
4TPA-BQ通过聚集诱导发光产生单线态氧得到证实后,作者研究了4TPA-BQ对细菌和肿瘤细胞的靶向性及清除效果。作者预想4TPA-BQ表面有正电荷,,可以通过静电相互作用靶向到细胞和细菌。共聚焦图像表明,4TPA-BQ对细菌有荧光信号而对正常细胞没有信号,这证明了4TPA-BQ的靶向性。
受到靶向性的鼓舞,作者进一步研究4TPA-BQ的抗菌能力和细胞毒性。数据显示,4TPA-BQ杀菌能力极强,对耐药菌也有70%的清除作用,而对正常细胞几乎没有毒性。作者还将正常细胞和细菌一同孵育获取共聚焦图像,图像进一步证明了4TPA-BQ可以区分细菌和正常细胞,并杀死细菌。在体外研究结果的基础上,作者对4TPA-BQ在体内的细菌清除作用进行了评价。体内实验成功证明4TPA-BQ在白光照射下具有良好的抗菌作用,可显著促进创面愈合过程。
作者研究发现与正常细胞相比,在HeLa细胞中4TPA-BQ的荧光更强更明显。通过控制4TPA-BQ与细胞的孵育时间,作者发现孵育12 h,4TPA-BQ可通过PDT过程清除癌细胞,对正常细胞无明显毒性。
图7. 孵育12 h对肿瘤的清除情况(图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.)
总结:唐本忠院士和内蒙古大学王建国教授团队开发了一种新的光敏剂。该光敏剂是基于聚集诱导发光设计的,并且通过静电吸引与疏水效应的协同作用实现靶向性。首次实现了只改变外部条件,单个光敏剂就可对多靶标进行光动力治疗。
撰稿人:犟子柳
声明:化学加刊发或者转载此文只是出于传递、分享更多信息之目的,并不意味认同其观点或证实其描述。若有来源标注错误或侵犯了您的合法权益,请作者持权属证明与本网联系,我们将及时更正、删除,谢谢。 电话:18676881059,邮箱:gongjian@huaxuejia.cn