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唐本忠王建国团队Angew:聚集诱导发光激活的光敏剂用于时间依赖性光动力治疗

来源:化学加(ID:tryingchem)      2019-10-21
导读:自2001年唐本忠院士团队偶然发现聚集诱导发光(AIE)现象以来,AIE就得到研究者的重视,并得到应用。近日,香港科技大学唐本忠院士和内蒙古大学王建国教授团队又在AIE相关研究中取得新进展。他们基于聚集诱导发光合成的光敏剂(PS)4TPA-BQ可以选择性的消除细菌和癌细胞。通过改变外部条件,光敏剂(PS)4TPA-BQ实现有序的多目标光动力治疗。单个光敏剂用于时间依赖性光动力治疗(PDT)为设计高效光敏剂用于临床治疗提供了新的方向。该成果发表于Angew. Chem. Int. Ed.上(DOI:10.1002/anie.201909706)。

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1. 4TPA-BQ用于时间依赖性光动力治疗示意图(图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.

病原体感染和癌症是遍布全球的健康问题,尽管科学家已经针对这两个健康问题做出诸多努力,但是耐药菌和癌症治疗手段不完善仍是亟待解决的问题,因此开发新型的抗菌药物和开创新的癌症疗法尤为重要。

近年来,光动力治疗(PDT)已成为对抗病原菌的一种有前途的方法,同时也是治疗癌症的一种强有力的临床方案。PDT利用光敏剂(PS)使得内源性分子氧在光照下产生破坏性单线态氧或其它活性氧(ROS)。因此,结合PS和光照射的优点,PDT与传统治疗方式相比具有非侵袭性、无耐药性、低细胞毒性、选择性靶向、时空精确性和协同效应等显著优势。荧光引导PDT (FL-PDT)以其独特的实时监测优势在PDT研究领域取得了重要进展,受到了越来越多的关注。PSFL-PDT的关键成分,对治疗效果起着决定性的作用。然而,大多数传统的有机PS在生物系统中都遇到了聚集荧光淬灭(ACQ)的问题,导致荧光弱和ROS生成率。幸运的是,聚合诱导发射(AIE)现象的发现提供了一个方便的解决方案。与ACQ发光体不同,AIE发光材料在稀溶液中发射能力较弱。但是由于分子内运动(RIM)的限制机制,它们在聚集状态下表现出较强的发射和ROS生成。因此,基于AIEPSPDT领域具有广阔的应用前景。目前需要解决的问题是不改变PS分子结构的情况下仅微调外部环境来实现标调整anion-π+相互作用启发本忠王建国团队开发了一基于AIEPS4TPA-BQ,实现了只改变单个PS外部环境就可以靶标调整。

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图2. 4TPA-BQ的一步合成及溶剂对其发光的影响(图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.

作者以4,4'-(1,2-ethynediyl) bis[N,N-diphenylbenzenamine] 原料,通过Sonogashira 偶联反应一步合成4TPA-BQ在合成4TPA-BQ之后分析了各种溶剂对4TPA-BQ发光的影响。为了深入了解4TPA-BQAIE特征,作者通过缓慢蒸发得到了4TPA-BQ在氯仿/己烷混合物中的单晶。对单晶的分析结果显示: 六氟磷酸阴离子的氟原子和带正电的苯并喹啉核之间的anion-π+相互作用距离为3.063 Å能量为-61.68 kJ/mol。这阻碍了晶体发生π-π堆积,从而避免荧光淬灭。此外在晶格中还发现了F-H相互作用的分子内氢键和分子间氢键,有效地限制了苯环的旋转,从而使晶格结构被固定。TPA基团和苯并喹啉核之间存在较大的二面角,这避免了不利于发光的π-π相互作用以上结果表明,因此,anion-π+相互作用与高度扭曲的分子构象有利于4TPA-BQAIE特征。

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 3. 距离,二面角及能量 (图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.

作者在论证anion-π+相互作用4TPA-BQ AIE性质的影响之后接着深入研究了4TPA-BQ产生单线态的能力。他们将N, N’-di(2,3-dihydroxypropyl)-9,10-anthracenedipropanamide (DHPA)作为单线态氧指示剂分别测了DHAP在单一溶液和4TPA-BQ聚集液中的紫外吸收同时还与另外两种已经用于PDTPSCe6RB)对比。结果表明4TPA-BQ溶液中,DHAP剧烈含量下降,且比在 Ce6RB溶液中下降多。这说明4TPA-BQ不仅可以产生线态氧而且产生效率除此之外他们还通过其他实验进一步证明了4TPA-BQ产生单线态氧能力十分优秀。

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 4.不同光敏剂溶液中DHAP的相对吸收及分解率(图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.

4TPA-BQ通过聚集诱导发光产生单线态氧得到证实后,作者研究4TPA-BQ细菌和肿瘤细胞的靶向性及清除效果。作者预想4TPA-BQ表面有正电荷,,可以通过静电相互作用靶向到细胞和细菌。共聚焦图像表明,4TPA-BQ细菌有荧光信号而对正常细胞没有信号,这证明了4TPA-BQ靶向性。

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图4. 4TPA-BQ在细菌和正常细胞中的共聚焦图像(图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.

受到靶向性的鼓舞,作者进一步研究4TPA-BQ抗菌能力和细胞毒性。数据显示,4TPA-BQ杀菌能力极强耐药菌也有70%清除作用,而对正常细胞几乎没有性。作者还将正常细胞和细菌一同孵育获取共聚焦图像,图像进一步证明了4TPA-BQ可以区分细菌和正常细胞并杀死细菌。在体外研究结果的基础上,作者4TPA-BQ体内的细菌清除作用进行了评价。体内实验成功证明4TPA-BQ在白光照射下具有良好的抗菌作用,可显著促进创面愈合过程。

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 图5. 4TPA-BQ的抗菌能力与细胞毒性(图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.
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 图6. 4TPA-BQ在细菌与正常细胞共孵育中的图像(图片来源Angew. Chem. Int. Ed.

作者研究发现正常细胞相比,HeLa细胞中4TPA-BQ荧光更强更明显。通过控制4TPA-BQ细胞孵育时间,作者发现孵育12 h,4TPA-BQ可通过PDT过程清除癌细胞,对正常细胞无明显毒性。

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 图7孵育12 h对肿瘤的清除情况(图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.

总结:唐本忠院士和内蒙古大学王建国教授团队开发了一种新的光敏剂。光敏剂基于聚集诱导发光设计的,并且通过电吸引与疏水效应的协同作用实现靶向性。首次实现改变外部条件,单个光敏剂可对多靶标进行光动力治疗

撰稿人:犟子柳


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