中国科学院上海有机化学研究所金属有机化学国家重点实验室的刘国生课题组发展了复杂烯烃的烯丙位碳氢键精准(包括高位点、高对映体选择性)氰化反应,并与香港科技大学林振阳课题组合作,通过实验和理论计算相结合,揭示了金属调控氮自由基选择性攫氢的新机制。该工作于2019年10月24日在Nature期刊在线发表(doi:10.1038/s41586-019-1655-8)。刘国生课题组博士生李家园是论文的第一作者,上海有机化学研究所为第一单位。
碳氢键活化是有机化学的圣杯,而基于碳氢键活化的有机分子精准转化则是圣杯中的明珠,一直备受合成化学家的关注。自由基的氢原子转移(Hydrogen atom transfer, HAT)策略是实现碳氢键官能团化一种有效的途径,得到广泛地研究。然而,为了实现有机分子的精准转化,有两个非常关键的科学问题亟待解决:
(1)如何实现有机分子中碳氢键的自由基选择性攫氢?以往研究是基于有机分子中具有显著差异的碳氢键来进行的,而结构相似的碳氢键很难实现选择性攫氢;
(2)如何控制攫氢后的碳自由基的不对称转化?由于自由基的高活性,其不对称转化的控制非常困难;
正是这两个科学问题如两座大山一般的存在,导致有机化合物碳氢键的精准转化鲜见报道。只有突破上述两个科学问题,才有望实现碳氢键的精准官能团化。
在上述的研究中,刘国生团队首次提出了铜催化自由基接力的新概念,实现了苄位C-H键的不对称氰化反应,揭示了手性的两价铜氰物种可以有效地捕捉苄位自由基,以非常高效、高对映体选择的得到手性腈类化合物,从而实现了从简单石油化工产品到药物分子前体的直接转化。这不仅回答了上述的第二个科学问题,也为第一个科学问题的研究奠定了坚实的基础。
烯丙位碳氢键与苄位碳氢键的键能相近(BDE:~ 83 和 ~85 kcal/mol),都属于活性的碳氢键范畴,因此实现烯丙位碳氢键的不对称氰化反应是可预期的。然而由于烯烃分子常含有多个烯丙位的氢原子,同时生物活性分子(天然产物、药物等)中也往往存在多个烯烃;因此,多个烯丙位碳氢键的存在导致自由基攫氢的选择性问题;同时形成的烯丙基自由基在后续反应中还存在区域、立体和对映体选择性等问题,使得反应变得异常复杂。
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