（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

杂双环八氢异吲哚骨架普遍存在于天然产物和药物中，如治疗Ⅱ型糖尿病口服降糖药米格列奈（Mitiglinide），治疗慢性瘙痒症的Serlopitant和抗精神病药物哌罗匹隆（Perospirone）（Figure 1a）。因此，一些高效、选择性的方法已被开发用于制备此类骨架。该类方法包括1,6-烯与烯烃或炔的[2+2+2]环加成，含烯或炔基乙烯基环丙烷的环加成，两者均由铑催化完成。但是，由于这些金属催化环加成反应对空间和电子要求较高，导致无法获得多种八氢异吲哚衍生物。

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最近，作者通过N-烯丙基-N-糠酰胺作为底物，实现了分子内呋喃Diels-Alder反应，一步合成了氧桥联的六氢异吲哚衍生物（Figure 1b），这些含有氧桥键和烯烃基的产物可进一步作为其它反应的底物。尽管这种方法早已为人所知，并且已经得到充分研究，但底物范围仍然受到限制。活化基团（含卤素的呋喃环或含吸电子基团的烯烃）通常是反应所必需的。未活化底物的环加成反应是可逆的，即使是无空间位阻的单取代末端烯烃底物也可以进行Diels-Alder逆反应，从而再生原料。另外，未活化的非末端烯烃通常是不反应的。更重要的是，未活化的底物（如羰基）与催化剂缺乏缔合，使得外部控制立体选择几乎不可能。在此，南开大学王晓晨研究员课题组报道了，可将底物范围扩大到包括多位阻亲二烯体的呋喃Diels-Alder反应，涉及硼烷催化的氢化硅烷化串联过程（Figure 1c）。出人意料的是，通过改变硅烷基可实现立体选择性控制，对照实验和计算研究表明，硅烷基的空间体积决定了反应机理途径。

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首先，作者以呋喃1a作为模型底物对反应条件进行了筛选（Table 1）。反应结果表明，在无催化剂时，当1a在甲苯中以120 ℃加热12小时，仅获得7％收率的Diels-Alder产物2a，剩余均为未转化的底物（entry 1）。而在Et₃SiH和B(C₆F₅)₃催化条件下，环加成/醚断裂串联反应即可发生，得到产率为50％的六氢异吲哚3a（entry 2），剩余的则为原料分解产生的未知物。该结果证实，醚断裂可将原本不利的[4+2]环加成反应向产物3a平衡。其它氢硅烷（Ph₃SiH、PhMe₂SiH、Ph₂SiH₂、Et₂SiH₂和PhSiH₃）均未能提高3a的产率（entries 3-7）。然而，令作者惊讶的是，当测试ⁱPr₃SiH时（entry 8），反应获得的产物不是3a而是4a（94％），4a作为3a的非对映异构体，通过NMR和单晶X-射线已确认结构的正确性。此外，所有立体中心都是在呋喃Diels-Alder反应中形成，其选择性仅由底物的电子和空间效应控制，而此筛选结果表明，改变硅烷基也会影响立体选择性的结果。

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接下来，作者通过多种底物1与Et₃SiH或ⁱPr₃SiH反应，研究硅烷基对串联反应选择性的影响（Table 2）。1a可与两种硅烷反应，分别获得3a（45％）和4a（85％）（entry 1）。当E-烯烃上的取代基改为正丙基、异丙基或苄基（1b-1d）时，串联反应会根据氢硅烷的不同获得相应的异构体（entries 2-4）。但是，溴乙基取代的底物1e与Et₃SiH反应获得复杂的混合物，而与ⁱPr₃SiH反应则获得62％收率的4e（entry 5）。此外，1,1-二取代的烯烃1f和1g同样可以进行反应，获得具有手性中心的产物（entries 6-7），这些手性产物（3f、3g和4g）具有良好非对映选择性，但4f的dr相对较低。在选择无空间位阻的底物1h时，作者发现，与Et₃SiH反应具有高选择性，而与ⁱPr₃SiH反应则表现出较差的选择性（entry 8）。具有共轭二烯（1i）的底物，近端烯烃优先发生环化，得到六氢异吲哚3i和4i（entry 9）。令作者惊讶地的是，对于具有多位阻的三取代烯烃的底物1j同样可以取得较好的结果（entry 10）。此外，芳环上取代基不受电子效应影响，一系列带有末端芳基的底物（entries 11-16）均能顺利的反应。有趣的是，当使用含有Z-烯烃的底物与Et₃SiH和ⁱPr₃SiH反应，获得与产物相同的非对映异构体（entries 17-18）。

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为了研究反应机理，特别是硅烷基控制选择性的起源，作者进行了多组对照实验（Figure 2）。首先，使Et₃SiD与1a在标准条件下反应，Et₃SiD中的氘被转移到环己烯的烯丙基位置（Figure 2a），表明烯烃中氢化物加成与Diels-Alder环加成中间体已经产生。相反，ⁱPr₃SiD的氘被转移到与甲硅烷氧基相连的碳上（Figure 2b），说明4a可能是酮氢化硅烷化的产物。接下来，作者在5-位上用氘标记呋喃，氘代1a与Et₃SiH反应后，氘仍处于该位置（Figure 2c），但使用ⁱPr₃SiH时，氘转移到相邻的碳上（Figure 2d）。这些实验表明，该反应是通过两种不同的途径进行。作者推测，Et₃SiH的反应可能涉及呋喃Diels-Alder环加成反应和醚断裂串联过程，而与ⁱPr₃SiH的反应可能涉及1,2-氢迁移和酮氢化硅烷化的过程。

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此外，呋喃Diels-Alder环加成反应生成的中间体，可对机理的正确性进行进一步的验证。因此作者从无空间位阻的底物1h着手，合成环加成中间体2h。底物2h与Et₃SiH在80 ℃下反应1小时获得83％收率的串联产物3h（Figure 2e），而与ⁱPr₃SiH反应仅获得9％收率的4h，而酮5则为主产物（Figure 2f）。此外，2h在B(C₆F₅)₃催化下80 ℃加热1小时，获得90％收率的5（Figure 2g）。这些结果表明，与ⁱPr₃SiH的串联反应是经酮5中间体（由B(C₆F₅)₃促进2h开环产生）。5与ⁱPr₃SiH在一当量的B(C₆F₅)₃催化下反应1小时，获得77％收率的4h（Figure 2h），其选择性与串联反应所观察到的结果相同（Table 2, entry 8）。然而，当使用催化量的B(C₆F₅)₃时，获得收率极低的4h以及未反应的原料（Figure 2i）。这些结果表明，相对于催化剂而言，过量5会抑制氢化硅烷化反应，可能是因为5与ⁱPr₃SiH和B(C₆F₅)₃的配位时存在竞争关系。因此，在1h与ⁱPr₃SiH的串联反应中，5的浓度必须保持较低。另一组对照实验中，作者发现，5与Et₃SiH反应，生成了非对映异构体混合物（Figure 2j）。考虑到1h与Et₃SiH串联反应表现出优异的非对映选择性（Table 2, entry 8），作者得出结论，与Et₃SiH的串联反应，仅通过氧桥的硅烷基化断裂进行，而不是通过酮中间体的氢化硅烷化进行。

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基于上述实验结果，作者首先提出底物1a与Et₃SiH反应机理（Figure 3a）。在1a与Et₃SiH的串联反应中，环加成中间体2a与硼烷活化的氢硅烷络合物6反应，得到离子对7（硅烷基离子与氧桥键合），随后开环并将负氢转移至烯丙基碳正离子8上，从而获得产物3a，并使催化剂再生。

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随后，作者提出了底物1a与ⁱPr₃SiH反应的机理，涉及两个催化循环过程（Figure 3c）。在循环A中，B(C₆F₅)₃与2a的氧桥结合形成络合物9，经醚键断裂产生两性离子中间体10，再经1,2-氢迁移得到硼烷-酮配合物11。B(C₆F₅)₃从11上解离生成酮12，该酮进入催化循环B，即硼烷催化的酮氢化硅烷化反应。在此循环中，负氢从HB(C₆F₅)₃-转移至14中位阻较小羰基的一面，从而观察到4a的立体化学特征。

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最后，作者通过对4a的后期修饰以证明该方法的实用价值（Figure 4）。如4a与镁反应，很容易去除对甲苯磺酰基保护基，生成游离胺15。而使用m-CPBA氧化烯烃，可获得环氧化物（反式-16和顺式-16）。还可以通过硼氢化氧化获得羟基化合物（顺式17和反式17）。此外，硅烷基可以用TBAF断裂，得到未保护的羟基化合物18（使用PCC氧化得到酮12或在Pd/C上氢化得到顺式-双环八氢异吲哚19，在两种情况下产率都很高）。

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