自新型冠状病毒感染的肺炎 (COVID-19) 疫情发生以来，抗病毒药物的筛选与规模级制备已成为疫情防控的关键性工作之一。国家卫健委2月5日公布的新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案 (试行第五版) 指出，目前没有确认有效的抗病毒药物治疗方法。当前，抗HIV药物克力芝，瑞德西韦，中医药复方以及其它辅助疗法表现出较好的抗新冠病毒潜力，部分药物治疗方案正处于临床试验阶段。2019新冠病毒与严重急性呼吸系统综合症(SARS) 和中东呼吸系统综合症 (MERS) 病毒类似，三种病毒都编码非结构蛋白、结构蛋白和辅助蛋白。基于核苷类似物药物在治疗HIV、乙/丙肝、SARS/MERS等病毒感染所展现出的疗效，构建抗病毒核苷类似物前药库，筛选并实现特定核苷类似物的规模级制备，成为当前应对COVID-19疫情的关键策略。

典型的核苷类似物如法匹拉韦 (Favipiravir)、利巴韦林 (Ribavirin)、瑞德西韦(Remdesivir) 和伽利西韦 (Galidesivir)等能够被RNA依赖性RNA聚合酶(RdRP)用以合成RNA链，从而阻断病毒RNA复制。多个核苷类似物已在抗病毒治疗方面具有重要应用，如法匹拉韦获批上市用于治疗流感病毒感染，利巴韦林用以治疗丙肝病毒和呼吸道合胞病毒，瑞德西韦的三期临床试验正在武汉开展，并在此前成功用于治疗美国首例 COVID-19 患者。然而，核苷类似物前药在实际合成中面临诸多挑战，它们的合成步骤复杂，总产率较低，多个药物中间体的提纯需要使用柱色谱分离，这些极大程度上限制了规模级制备。

新冠肺炎疫情阻击战役打响后，为了集中优势力量，加强抗新冠病毒药物的研发攻关，中国科学技术大学化学与材料科学学院在春节后迅速征集了院内以有机化学为主体的合成化学相关专业的科研人员，以实现系列抗病毒核苷类似物药物的高效合成与规模级制备，并构建抗新冠病毒核苷类似物筛选库为主体目标展开攻坚。由学院20余位教授、副教授和博士后自愿报名组成的攻关团队根据核苷类似物前药的结构模块进行分工，组成了由顾振华、杜平武、王细胜、康彦彪四位教授分别领导的攻坚小组，面对原材料获取困难、研究生无法返校参与实验等不利因素，不忘初心，牢记使命，小组之间通力合作，执着攻关。目前，攻关团队已实现了系列抗病毒类似物前药的实验室合成；针对极具临床治疗前景的核苷类似物前药，已能实现公斤级规模的实验室制备，工艺路线适合进一步放大以进行工业化生产。

在团队攻关过程中，首先针对手性膦中间体及其原料制备难以放大的问题，通过对反应原理的深入研究来发展反应技术和改进工艺，突破性地实现了一锅公斤级制备。研究中还创新发展了卤代碱基类似物的高效合成方法，三步反应，从原料到产物，不经色谱柱分离，即能获得高纯度产物，此创新路线适合工业级放大生产。碱基类似物与糖环偶联的关键性步骤，是核苷类似物前药合成的瓶颈之一，直接决定了核苷类似物合成的规模和总体收率。针对五元内酯环活性低、易于烯醇化和消除、卤代碱基类似物脱卤等关键难题，攻关团队创新性地提出了'大位阻金属有机反应物替代”、“多重保护基”、“添加镧系金属盐调控亲核性”等策略，并成功实现了规模级制备。已为相关科研机构提供核苷类似物前药样品用以基础研究。

在攻关过程中所发展的关键中间体合成新技术正在撰写并拟申请发明专利，同时将为相关科研机构和兄弟院校免费提供核苷类似物抗病毒前药样品 (仅限于抗新冠病毒方向的基础研究，且具备相关研究条件)。如需提供技术支持和获取用于基础研究的样品，请电子邮件联系中国科大化学与材料科学学院(xli2054@ustc.edu.cn)。