“联芳基的偶联”
联芳基（含杂原子）的构建是交叉偶联反应的关键应用，因为联芳基（含杂原子）在药物、功能材料和农用化学品中普遍存在。但传统的交叉偶联需要两个预先官能团化的底物和昂贵的贵金属，而以C-H键为底物选择性地官能团化底物，从而在后期获得新的结构片段或复杂修饰的结构，是近年来发展的一种趋势。近年来，通过选择性的C-H/C-H偶联来获得（杂）联芳基的方法越来越复杂。然而，这些方法仍可能需要昂贵金属、高温条件和底物预官能团化，以确保能够定点定位选择性的C-H/C-H官能团化（图 1a）。
图1: 传统方法联芳基偶联 图片来源：Nat. Cat.
“光促的联芳基的偶联”
光氧化还原催化反应已经作为（杂）联芳基的一种重要方法得到广泛的应用，该方法在温和的条件下操作，在某些情况下不需要过渡金属。近日，曼彻斯特大学化学院David J. Procter课题组提出了一种通用且有效的光氧化还原催化方法，以实现非预官能团化芳烃的化学和区域选择性形式C-H/C-H偶联。在有机光催化剂和可见光的作用下，通过一锅法与另一种未预官能团化的底物进行催化交叉偶联(图. 2a)。
图2：光氧化还原催化的联芳基策略 图片来源：Nat. Cat.
作者认为整个过程反应顺序应为：通过亚砜盐活化亲核的芳烃得到相应的芳香二苯硫苯鎓盐Ar-DBT+（即Pummerer 反应过程） (图. 2b: A → B)，光照后光催化剂10-苯基吩噻嗪PTH 通过单电子转移SET得到芳基自由基C (图. 2b: B → C)，该自由基被其他芳烃捕获后再通过PTH 氧化后形成偶联产物F。实际上硫苯鎓盐在早期光催化反应的研究中已经有相应的报道（Chem-Asian. J. 2019, 14, 532–536），但该报道并不是集中在C-S键断裂而产生自由基的研究，作者在这里选择硫苯鎓盐则有两个好处：1) 硫和芳基结构形成的芳香环结构能够促进C-S键SET断裂过程；2) SET 过程中能够选择性的切断C-S键，提高该过程的化学选择性。在该基础上，作者通过相关机理实验证明了该推测过程：通过循环伏安法测得二苯硫苯鎓盐还原电势为Ered= -1.1 V (in DMSO)，而光催化剂PTH的激发态还原电势为Ered= -2.1V (in DMSO). 这表明该过程通过光还原能够得到相应的自由基，并且作者通过自由基捕获实验表明该过程需要经历苯芳基自由基过程 (图3)。
图3：机理验证 图片来源：Nat. Cat.
“良好的底物适用性”
在该设计的偶联反应条件下，作者通过一锅法扩展了底物C-H/C-H偶联的范围。简单的烷基取代的芳烃与N-甲基吡咯芳基化，总收率良好。在该过程的两个阶段中，更多的富电子苯酚和苯胺衍生物也以良好的收率进行了偶联。带有卤素，三氟甲磺酸盐，甲磺酰基，酮基，酰胺基，酯基，三氟甲基和氰基的底物均得到了高度的化学选择性的杂二芳基产物。该过程对卤化物和三氟甲磺酸酯官能团的耐受性表明了其与传统交叉偶联兼容性，并确保后续可以使用常规交叉偶联方法对产品进行进一步的结构修饰。此外，在不改变反应条件的情况下，以10 mmol规模进行26的制备表明该方案是可以进行克级规模反应，同时并没有观察到由于芳基自由基中间体的还原或Ar-DBT+ 盐的自身偶联而产生的副产物。但该过程中芳基上的羟基和氨基对反应有很大的影响。例如，芳基上含有相应的羟基或者氨基，与Ar-DBT+盐的交叉偶联仅得到微量产物29-30，而且富电子杂芳族底物的一锅法偶联也有一些困难：噻吩底物31-33显示出一定的相容性，但呋喃34和吡咯35的反应性太强，没有得到相应的偶联产物 (图4a)。
图4：底物扩展 图片来源：Nat. Cat.
而对于富电子芳基的偶联情况下的底物扩展： 一系列取代的吡咯36-39，噻吩40-42，呋喃43-47，苯并呋喃48和吲哚49底物能够完成该偶联过程，而在3-取代的杂环的情况下42、46和47也能够观察到完全的区域选择性，该过程可能是 Ar–DBT +盐参与Minisci型偶联 (图4b)。
“光促联芳基的偶联的应用：复杂分子的合成和修饰”
同时，作者将该策略应用于复杂分子的合成和修饰：Pseudilins等海洋天然产物具有异常的、高度卤化的结构，同时发现其具有抗生素、抗肿瘤等药理活性。以前制备假单胞菌素的路线始终使用底物苯甲醛或苯酮的逐步杂环结构，迄今为止合成最短的路线，其长度也要七步（Angew. Chem. Int. Ed. 2009, 48, 8042–8046），而在该策略中，将商业可得的2,4-二氯苯甲醚按照一锅法顺序与吡咯进行了一锅法的Pummerer反应和交叉偶联得到偶联产物56，随后的氯化和脱甲基得到了天然的五氯伪尿素Pseudilins 57（总收率27%），总体路线四步，而吡咯环的溴化也能够以良好的总收率获得二氯-三溴伪尿素类似物58（总收率51%）。同时，该策略也适用于具有生物活性复杂分子中进行选择性修饰，如五乙酸水杨素（59）、卡西利（60）、非诺贝特（61）、氯贝贝特（62）和N-乙酰基美西律（63）都能够得到满意收率的后修饰产物 (图5)。
图5：底物扩展应用 图片来源：Nat. Cat.
总结：David J. Procter教授通过结合光催化和底物通过Pummerer反应活化策略，完成了C-H/C-H交叉偶联过程，该过程无需金属和预活化的底物，并且其在底物范围上表现了广泛的高度选择性，而且该策略的实用性通过生物活性天然产物五氯伪Pseudilins的合成和对具有重要药理活性的复杂分子选择性修饰得到了很好的证明。
1, Metal-free photoredox-catalysed formal C–H/C–H coupling of arenes enabled by interrupted Pummerer activation. Nature Catalysis., DOI: 10.1038/s41929-019-0415-3.2, Martin, R. et al. Total synthesis of pentabromo- and pentachloropseudilin, and synthetic analogues—allosteric inhibitors of myosin ATPase. Angew. Chem. Int. Ed. 2009, 48, 8042–8046.3, Shinya Otsuka et al. Photoredox‐Catalyzed Alkenylation of Benzylsulfonium Salts. Chem. Asian J. 2019, 14, 532–536.
撰稿人：Caeser
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