醛的烯丙基化是构建C-C键合成高烯丙基醇的重要方法。传统上，主要通过醛与预金属化的C-亲核试剂的加成来合成高烯丙基醇，但这些方法具有安全性、高成本和步骤多等问题；在各种过渡金属催化剂下，可以通过1,3-丁二烯与醛的还原偶联合成高烯丙基醇。此外，Krische等人以醇为还原剂通过钌或铱催化的借氢策略对二烯-醛还原偶联进行了巨大改进。目前，镍催化剂已广泛用于还原偶联以及二烯-醛偶联反应中（Scheme 1a）。1994年，Mori、Sato等人在硅烷存在下，通过镍催化的1,3-二烯与羰基的分子内偶联得到高烯丙基醇或高高烯丙基醇；紧接着，Tamaru等人以BEt3作为还原剂实现1,3-二烯与醛的分子间还原偶联用于合成高高烯丙基醇，而周其林和Sato等人实现了对映选择性合成。最近，Breit和Krische课题组发现镍催化的1,3-二烯与甲醛的还原偶联可以合成线性高高烯丙基醇，其中甲醛既是偶联配偶体又是还原剂。总之，上述反应均可以产生具有线性区域选择性的烯丙基化或高烯丙基化产物。然而，上述反应多数需要有毒和易燃的有机金属试剂（Et2Zn/Et3B）或硅烷作为还原剂。线性选择性源于Ni(0)-介导的二烯与醛之间的氧化偶联产生可分离的π-烯丙基氧杂镍环中间体。因此，开发新的镍催化体系实现支链选择性可以大大拓展二烯-醛偶联的合成用途。最近，陈以昀、Ngai等人报道了醛与缺电子烯烃通过酮自由基生成醇的光催化还原偶联，其他人以Hantzsch酯（HE）为还原剂。此外，König课题组以HE为氢源通过氢化镍中间体实现了光致氧化还原/Ni催化的苯乙烯的氢羧基化。假设在可见光光致氧化还原/镍催化下，可以实现醛与1,3-二烯的还原性烯丙基化得到支链产物。在光氧化还原催化下，低价镍经氢自由基氧化产生Ni-H；然后，通过1,3-二烯的Ni-H插入生成的π-烯丙基镍中间体与酮自由基加成，再经还原消除实现支链选择性烯丙基化（Scheme 1b，path a）；或者，醛与π-烯丙基镍中间体通过Zimmerman-Traxler过渡态进行烯丙基化产生支链高烯丙基醇（Scheme 1b，path b）。近期，中国科学院兰州化学物理研究所夏纪宝课题组在可见光光致氧化还原/镍双重催化下实现了醛与1,3-二烯的支链选择性还原偶联（Scheme 1c），该成果发表于ACS Catal.（DOI: 10.1021/acscatal.9b05137）。在可见光光致氧化还原/镍双重催化下，作者研究了苯甲醛1与1,3-丁二烯（2）之间的烯丙基化（Table 1）。首先，作者以HE为还原剂时发现，当用NiCl2为催化剂、4,4'-二(t-Bu)-2,2'-联吡啶（L1）为配体、Ir(ppy)3为光催化剂时，可以中等收率得到高烯丙基醇3且具有优异的支链选择性。通过筛选光催化剂发现，当用Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbbpy)PF6时，可以50%的收率得到3（1.9:1 d.r.）。通过筛选镍催化剂发现，NiCl2·6H2O效果更好，收率提高。另外，配体对反应具有重要影响：用富电子的5,5'-二甲基-2,2'-联吡啶（L2）时，收率提高且d.r.值类似；用邻二取代的6,6'-二甲基-2,2'-联吡啶（L4）时，未发生反应；用1,10-菲咯啉（L5）和2-（吡啶-2-基）-4,5-二氢噁唑（L6）时，收率降低。通过筛选溶剂发现，THF效果更好，收率与DMF相近，但d.r.值更高。此外，将镍和配体的催化剂负载量从10 mol%降至5 mol%时，催化效率保持。最后，作者发现该反应在催化量的Hünig碱（iPr2NEt，12 mol%）条件下可以顺利进行。确定最佳反应条件后，作者考察了该转化的适用性（Table 2）。芳香醛和脂肪醛均是有效的偶联配偶体，可以极高收率（~99%）得到syn-高烯丙基醇。该反应的温和条件可以耐受OMe、SMe、OCF3、醚、苯酚、CF3和酯等官能团。芳香醛的邻位、间位和对位取代基对反应收率影响很小，具有空间位阻的2,4,6-三甲基苯甲醛也可以中等收率得到相应的产物。此外，卤原子在偶联后完全保留，为进一步衍生化提供了修饰位点。对于杂环结构，杂芳基醛和含杂芳基的烷基醛也是合适的底物。接下来，作者对工业原料异戊二烯的转化进行了考察，其可与苯甲醛在C2和C3位偶联以中等收率分别得到29和30，并具有支链选择性。值得注意的是，合成的烯丙基醇30具有优异的d.r.值。此外，2,3-二甲基-1,3-丁二烯也可以与苯甲醛偶联得到31（66%）。然而，与1-苯基取代的1,3-丁二烯和环己-1,3-二烯偶联时，未发生反应。为了进一步证明该反应的实用性，作者将其用于天然产物和含有醛基的复杂分子，如将1,3-丁二烯与天然香茅醛或柑青醛偶联分别得到32和33为非对映异构体混合物。在该还原偶联中，糖基（双丙酮叉-D-葡萄糖）也可以耐受（34）。接下来，作者研究了该还原性二烯醛偶联的反应机理（Scheme 2）。对照实验表明，没有配体L2时，未发生反应；当以L2 NiCl2为催化剂时，可以优异的收率得到3，表明配体配位的镍络合物是活性催化剂（Scheme 2，eq 1）。随后，向反应物中加入自由基清除剂（如TEMPO或1,1-二苯基-乙烯）不会抑制反应；在标准条件下，以环丙烷取代的醛35为底物得到直接偶联产物36而未观察到开环产物（Scheme 2，eq 2），表明该反应不通过光激发的HE和醛之间的单电子转移而生成的酮自由基中间体发生。当不存在iPr2NEt时，观察到痕量产物（Scheme 2，eq 3）。另外，当存在化学计量的iPr2Net而不加还原剂HE时，产物收率中等（Scheme 2，eq 4）。结果表明，iPr2NEt在该转化中可以起还原剂的作用，但效率较低。因此，可以认为iPr2NEt是HE和光催化剂之间的电子载体。
最后，作者提出了该转化的催化循环（Scheme 3）。首先，IrIII光催化剂Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbbpy)PF6（I）激发产生光激发的*IrIII中间体；*IrIII催化剂(E1/2red[*IrIII/IrII] =+1.21 V vs. SCE in CH3CN)通过iPr2NEt (Eox (iPr2NEt)=+0.65 V)经SET还原得到IrII和[iPr2NEt] •+，其从HE接受一个电子再生iPr2NEt和相应的HE•+。NiII络合物经IrII (E1/2red[IrIII/IrII] =-1.37 V vs. SCE in CH3CN)还原得到活性NiI (E1/2red[IrIII/IrII]= -0.68 V vs. SCE in DMSO)和IrIII完成铱光致氧化还原催化循环。NiI从HE•+捕获氢自由基产生Ni-H和吡啶鎓离子PyH+。1,3-二烯的s-cis构象异构体与Ni-H进行加氢金属化产生关键的anti-π-烯丙基-镍中间体INT1，其异构化得到syn-π-烯丙基-镍中间体INT1'，然后形成相应的(Z)-和(E)-σ-巴豆基镍中间体INT2和INT2'。在反应中，大多数情况下观察到罕见的syn-非对映选择性，其通过Zimmerman-Traxler过渡态INT3产生，并通过C-C键生成得到syn-产物INT4。最后，PyH+对INT4进行质子化得到高烯丙基醇。巴豆基的甲基处于过渡态INT3的直立键可以使该基团与醛的取代基之间的gauche相互作用最小化，这可能导致INT3比INT3'更有利，而后者的TS模式导致anti-非对映选择性。总结：中科院兰州化物所夏纪宝课题组通过可见光光致氧化还原/镍催化实现了醛与1,3-二烯之间的首次支链选择性还原偶联。作者开发了一种新的策略即通过1,3-二烯与由低价镍和氢自由基氧化加成得到的Ni-H中间体插入产生的π-烯丙基镍中间体实现支链选择性。在协同催化下，1,3-二烯与（杂）芳基和烷基醛之间的偶联产生高烯丙基醇，该反应具有广泛的适用范围和良好的官能度耐受性。
撰稿人：爽爽的朝阳
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