八元碳环如何构建，试看化学家“八仙过海，各显神通”

来源：化学加编辑部 2020-05-06

导读：近日，南科大李闯创团队在国际知名期刊《Chemical Reviews》（IF：54.3），在线发表了题为“Recent Advances in the Total Synthesis of Natural Products Containing Eight-Membered Carbocycles (2009–2019)”的特邀综述性文章。该综述性论文系统总结了天然产物全合领域中，含有八元碳环的复杂天然产物近十年（2009-2019）的全合成进展。作者选取了27例代表性的天然产物全合成，着重从合成策略的角度上进行了独特的剖析，并对该领域今后的发展进行了展望。

图1. 具有八元环的代表性天然产物（图片来源：Chem. Rev.）

八元环结构片段广泛存在于活性天然产物或药物中（图1）。具有八元环（特别是八元碳环）的天然产物，一直是全合成领域中的极具挑战性的一大类目标分子。许多具有八元环体系的明星分子显示出非常显著的生物活性，有的甚至已经应用于临床。例如：紫杉醇（Taxol）具有一个独特的[6-8-6]三环骨架，是已发现的最优秀的天然抗癌药物之一，在临床上已经广泛用于乳腺癌、卵巢癌和部分头颈癌和肺癌的治疗。再例如，复杂二萜Vinigrol含有一个非常拥挤的[6-6-8]三环体系，具有抗高血压及抗血小板凝聚活性。还例如，复杂二萜Pleuromutilin含有一个高度官能团化的[5-6-8]三环骨架，具有强烈的抗菌活性，而其半合成衍生物Retapamulin已经在2007年被美国FDA批准作为局部抗生素，应用于临床。由于这些含八元环的天然产物具有广泛和重要的生理活性，其相关的全合成研究一直是合成化学家持续关注的焦点领域。

图2. 通过计算化学得到的不同环烷烃的张力能（图片来源：Chem. Rev.）

但由于八元环属于中环体系，环张力普遍很高（图2），传统方法构建这类天然产物常常会面临不利的熵效应与焓效应，这就造成了合成这些天然产物的方法比较局限。其次，八元环的构象比较灵活多变，多达十来种，它们由于具有相近的能量，常常能够相互转化（图3）。在全合成过程中，常常取代基的微小变化就能引起八元环构象的变化，这就导致化学家们很难预测八元环的反应性质。最后，八元环通常以并环或桥环的方式存在于天然产物中，这些分子通常具有复杂的骨架，空间结构十分拥挤而且高度官能团化。以上这些性质，使得含八元环的天然产物具有极大的合成挑战性。

图3. 八元环的多种构象（图片来源：Chem. Rev.）

李闯创团队从合成策略的角度上，对近10年完成的较为复杂的27个天然产物，进行了介绍与点评。这些策略包括碎裂化、环加成、自由基环化、跨环反应、烯烃复分解反应、过渡金属催化的碳环化反应（图4）。该综述中对每一个分子进行了简要的背景介绍，逆合成分析，对全合成路线中的关键反应进行亮点评述。最后，通过对比不同课题组对同一个或同一家族天然产物的合成中用到的策略进行解读，显示了天然产物全合成领域的多样性与创造性（图5）。

图4. 八元环合成中使用的策略（图片来源：Chem. Rev.）

其中，加州Scripps研究所的Baran教授，纽约大学的Trauner教授，加州理工学院的Reisman教授，耶鲁大学的Herzon教授，加州大学伯克利分校的Maimone教授等课题组在此领域中做出了非常漂亮的工作。此外，我国的全合成化学家也表现异常出色，包括北京大学的杨震教授、余志祥教授、罗佗平教授，兰州大学的厍学功教授，南科大的李闯创教授等，体现了我国在天然产物全合成领域取得了快速的发展。值得一提的是，该文还重点推荐了北京大学余志祥教授的Yu-[5+2+1]环加成反应（见图1与图5）。

图5. 具有八元环天然产物的合成策略汇总（图片来源：Chem. Rev.）

结语：李闯创团队综述了发表时间位于2009-2019年的27个代表性的含有八元环的复杂天然产物的全合成工作，从合成策略的角度上进行解读与剖析。这些工作展示了合成化学家们在该领域研究的最新近展。同时该团队也对该领域今后的发展方向进行了展望，这些工作为化学家们开发新的合成方法学、以及将其应用于将来的天然产物合成中，提供了重要的借鉴与参考。

小编还注意到，该论文献给了我国著名有机化学家黄乃正院士的70岁大寿。真的可喜可贺！