箭毒蛙毒素(−)-Batrachotoxin（BTX），因中南美洲的土著居民常用箭毒蛙的毒液制作箭头而得名，是人类目前已知的最毒的天然毒素之一（跳转阅读：毒尖上绽放的玫瑰：箭毒蛙毒素）。一只箭毒蛙身上的毒素至少能毒死十个成年人，而且无药可解。箭毒蛙毒素可以使受体的神经细胞的钠离子通道保持持续打开，从而导致受体因心力衰竭而死。与此同时，箭毒蛙毒素的作用机制也可以帮助人类更加清晰地认识因钠离子通道失调引起的症状如癫痫、心脏病等。然而，通过从箭毒蛙皮肤中提取的策略显然不能满足研究的需求。于是，化学家们纷纷尝试合成该类型化合物。1998年，哈佛大学的Kishi课题组首先报道了(±)-batrachotoxinin A的全合成（J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 6627）。2016年，美国斯坦福大学的J. Du Bois教授课题组通过串联自由基策略在Science上率先报道实现了箭毒蛙毒素的不对称合成 (Science 2016, 354, 865)。北大罗佗平课题组也对该结构有极大的兴趣。最近，他们通过光催化和区域去对称化的策略，成功地构建了箭毒蛙毒素类似物(−)-Batrachotoxinin A。一方面由于 (−)-Batrachotoxinin A可以通过一步简单的酯化便可得到最终的箭毒蛙毒素；另一方面，箭毒蛙毒素的毒性比(−)-Batrachotoxinin A强500倍。因此，该工作将(−)-Batrachotoxinin A定为目标分子。该分子的逆合成分析如下（图1）：化合物2可以由3经单线态氧气-ene反应得到，而后者结构中的七元环内酰胺骨架可以由4经还原胺化、酰胺化、分子内环化三步经典的反应得到。而4可以由6经分子内环化、碳碳键断裂得到，后者可以由α-溴代酮7和1,3-二酮化合物8反应得到。
图 1：逆合成分析 (图片来源：J. Am. Chem. Soc.)具体的合成步骤如下（图2）：作者按文献方法制备了化合物9。化合物9与烯基醚锂试剂可以以十克的规模发生亲核进攻、水解得到化合物10，后者可经在酸催化下形成缩酮11。11也经由烯醇硅醚中间体与NBS反应，以10克级规模，89%的产率形成α-溴代酮7。于是，作者考虑从化合物7和8经SN2反应构建化合物6，考察了溶剂、温度、碱等条件，然而均没有取得成功。最后，作者通过对文献的调研和思考，尝试采用MacMillan发展的光催化的策略将7与8连接起来 (Science 2008, 322, 77)。最后，在钌光敏剂与当量的小分子胺协同作用下，能与70%的产率得到目标产物6，并且反应可放大到四克的规模。过程中当量的小分子胺的作用是与8的羰基作用形成烯胺中间体。6可发生分子内锂卤交换、亲核进攻构建六元环骨架5。需要指出的是，反应除了得到目标产物5以外，还可以得到异构体12和质子化产物13。该反应需要使用大量的叔丁基锂，作者通过实验和理论计算发现，叔丁基锂除了发生锂卤交换，过程中还与另外两分子羰基进行配位，从而决定了产物的优势构型（详情可参考文章SI）。5可经由烯醇硅醚化得到化合物14，后者可发生双羟化、氧化碳碳键断裂得到化合物16。然而，对16还原时，作者发现反应的主产物中C11的立体选择性与目标产物相反。
图 2：合成路线 (图片来源：J. Am. Chem. Soc.)于是，作者考虑从化合物14出发，尝试新的合成路线。因为之前的失败，作者考虑优先构建C11 的手性中心。化合物14可在当量醋酸钯作用下通过一步Saegusa氧化得到18。18经DIBAL-H和LAH先后选择性还原可得到化合物19。19的C11的构型与目标产物是一致的。19经缩酮保护、臭氧化可得到化合物20。值得一提的是，臭氧化反应使用了甲醇作溶剂，因此甲醇参与了反应。20可在NaBH4还原下得到化合物21。21经分子内重组缩酮化和Grieco−Nishizawa 消除得到化合物22。22经脱保护、NaIO4氧化碳碳键断裂得到化合物24。24经还原胺化、酰胺化和分子内关环三步常见的反应得到化合物25。为了将25的末端烯烃转化为二级醇，作者考虑单线态氧化的策略将烯烃先氧化为不饱和醛。空气中的氧气通常为三线态形式，与烯烃之间的作用是较弱的。单线态氧气则远比三线态活泼，可与烯烃、呋喃等发生反应。25在单线态氧气的作用下可发生类似ene反应得到不饱和醛26。26可与甲基格氏试剂反应生成二级醇27, 后者经LAH还原、水解可以89%的产率得到目标产物(−)-Batrachotoxinin A。
图 3：合成路线 (图片来源：J. Am. Chem. Soc.)综上所述，北京大学化学院的罗佗平课题组报道了有关箭毒蛙毒素类似物(−)-Batrachotoxinin A的不对称全合成。文章采用了光催化碳碳键构建和区域去对称化这两种关键的策略。未来作者还考虑将该策略用于其它具有较高氧化态的天然产物的合成中。文章链接: https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.9b12882
撰稿人：疾风劲草
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