近些年来，过渡金属催化的交叉偶联反应逐渐发展成为构建C-C键最重要的方法之一。其中，交叉还原偶联反应也引起了人们的广泛关注。尽管芳基卤代物的自还原偶联反应在20世纪初就被报道，然而高效的交叉还原偶联反应则更具挑战，该领域的进展也较为缓慢，其中的一大挑战便在于较难避免的自身偶联反应。该领域的研究主要集中于卤代物的交叉偶联，而对于酚类衍生物则研究较少。与传统的卤代物相比，酚类衍生物广泛存在于自然界中，而且较为便宜，对环境也较为友好。因此，若能发展酚类衍生物的交叉偶联反应，则无疑是更有价值的。在之前的研究中，Weix 课题组通过双金属协同催化策略实现了芳基三氟甲磺酸酯与芳基卤代物的交叉还原偶联反应（图1a），复旦大学施章杰课题组也报道了二苄醚的脱氧还原反应（图1b）。受这些工作的启示，四川大学曾小明课题组尝试实现两分子不同的酚类衍生物的还原交叉偶联反应（图1c）。最近，他们从芳基甲基醚和芳基酯出发，采用二价Cr作催化剂前体，吡啶作配体，Mg作还原剂，实现了该过程。该工作于近日发表在化学顶级期刊J. Am. Chem. Soc.上。

图 1：过渡金属催化的交叉还原偶联 (图片来源：J. Am. Chem. Soc.)

首先，作者选用1a和2a/2b作为模型底物，对催化剂、配体、还原剂等条件进行了筛选，其中1a的亚胺官能团是反应的导向基。当使用CrCl₂作催化剂前体、dtbpy作配体、Mg作还原剂在40 ^oC反应48 h后，该反应以88%的收率得到目标产物3a，为最优反应条件（图2）。

图 2：条件筛选 (图片来源：J. Am. Chem. Soc.)

随后，基于如上的最优条件，作者先对芳基醚的底物范围进行了考察。不难看出，底物的适用范围广，反应产率高（图3）。多种官能团如氟、甲氧基、苄氧基、酯基等都可以兼容。值得一提的是，对于雌酮类骨架分子3u，反应也可以获得55%的收率，显示了该方法的潜在应用性。

 图 3：芳基醚的适用范围 (图片来源：J. Am. Chem. Soc.)

除了芳基甲基醚外，作者还考察了不同类型的芳基酯的反应情况（图4）。多种取代基或官能团如三元环、硅基、缩醛、甲氧基、卤素等都可以获得较好的兼容性。对于C-O键断裂而言，相对于萘骨架上的C-O键，普通芳环上的C-O键断裂则要困难的多。在此，作者证明了除了萘基酯，普通的联苯类、苯类骨架上的C-O键也可以断裂从而发生交叉偶联反应，充分证明了Cr-催化的高效性。

图 4：酯的适用范围 (图片来源：J. Am. Chem. Soc.)

为了进一步证明该方法的实用性，作者还考察了环醚类C-O键的反应情况。在标准反应条件下，化合物4可通过先开环后交叉偶联的策略，实现了含羟基苯甲醛类化合物5和6的构建（图5）。需要指出的是，对于含两种C-O键的胡椒环骨架分子，只有邻近亚胺的C-O键发生交叉偶联反应，进一步证实了导向策略在该反应中的重要性。

 图 5：环醚类底物的反应情况 (图片来源：J. Am. Chem. Soc.)

为了研究反应的机理，作者还做了如下一系列的实验（图6）。通过制备的低价Cr与1a作用再加氘水淬灭，反应可生成氘代产物D-7和自偶联产物8（eq-1）。而不加Cr，则观察不到这两种产物。通过投入2a、1a和2a的对比实验则证明了Cr在反应中先与芳基醚的C-O键作用（eq-2和eq-3）。另外，作者也考察了不同还原剂对该反应的影响（eq-4）。作者指出，目前做的相关机理实验还不够完善，未来还需要作进一步深入的研究。

 图 6：机理研究 (图片来源：J. Am. Chem. Soc.)

基于作者过去在该领域的研究、相关机理研究实验和DFT理论计算，作者提出了如下可能的机理（图7）：Cr(II)在Mg还原下可生成四配位的活性催化物种IN1, 后者可在亚胺导向下与芳基醚的C-O键经过渡态TS1发生氧化加成生成中间体IN3。IN3在Mg的还原下生成低价的Cr物种，而后酯基配位、经过渡态TS2发生氧化加成生成中间体IN5，后者经还原消除、配体交换得到目标产物并再生催化循环。

 图 7：可能的机理 (图片来源：J. Am. Chem. Soc.)

总结：四川大学曾小明课题组利用Cr-催化的策略，实现了芳基醚和芳基羧酸酯的交叉还原偶联反应。该工作采用铬作催化剂，条件温和，底物适用范围广泛。未来作者还将深入研究该反应的机理，并开发更多的Cr-催化的交叉还原偶联反应。

撰稿人：疾风劲草