甲基化修饰通常被认为是药物化学中发现新药最实用的方法之一，在药物分子中引入甲基可以有效地改变生物受体对内源性和外源性分子的识别，改善药物分子在活体细胞中的靶点选择性及代谢途径等过程（Chem. Rev.2011, 111, 5215; Angew. Chem. Int. Ed. 2013, 52, 12256）。引入氘原子也可以显著改善药物分子在生物体内的生物学过程(ACS Med. Chem. Lett.2013, 4, 349; Bioorg. Med. Chem.Lett.2015, 25, 167)。而结合以上两点，引入d₃-甲基会显著影响候选药物在生物体内的吸收、分布、代谢和排泄等途径：2017年，含有两个d₃-甲基官能团的氘代丁苯喹嗪（Austedo）作为首个氘代药物被美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市。此外还有一系列含有d₃-甲基的药物被用于临床研究。从合成化学的角度来看，通过设计合成新型的d₃-甲基化试剂直接引入d₃-甲基官能团是比较直接有效的方法。

S-腺苷甲硫氨酸（SAM）是广泛应用于生物分子甲基化修饰的一种甲基试剂；S-三氟甲基鎓盐（Umemoto 试剂）是一种重要的亲电三氟甲基试剂。受生物体内 SAM 反应的启发，结合Umemoto 试剂的设计理念，我们对SAM结构进行了简化，设计合成了一种新型d₃-甲基化试剂DMTT（图1）。该试剂合成方法简单，原料易得，可以在实验室大规模合成；且室温下为固体状态，对空气和水都比较稳定，易于储存；反应完成后生成的二苯并噻吩副产物可以进一步用于DMTT的合成，整个过程绿色高效。 

图1. DMTT的设计理念

对其应用性进行研究，发现DMTT 参与的化学反应具有生物仿生的特点，即反应条件温和，对于能量壁垒差距较小的亲核试剂也有很高的选择性（图2）。使用DMTT试剂，我们发展了温和条件下不同亲核试剂的高选择性d₃-甲基化的方法，并对一系列含有羧酸、酚、硫醇、氨等不同亲核试剂的药物分子和天然产物进行了高选择性d₃-甲基化修饰。通过对比实验验证了DMTT试剂的选择性远高于传统的d₃-甲基试剂，这种优越性在天然产物和药物分子的修饰中表现的尤为明显。此外我们还开发了DMTT试剂在碳氢键活化方面的应用，以及碱性条件下作为d₂-亚甲基试剂与烯烃的反应。

 图2. DMTT参与的高选择性d₃-甲基化反应

本文第一作者为王敏燕副教授，该工作得到国家自然科学基金（21972064，21901111）、江苏省自然科学基金（BK20170632）和配位化学国家重点实验室的经费资助。

全文链接：https://advances.sciencemag.org/content/6/19/eaba0946.full

相关专利：一种二芳基并噻吩型或二芳基硫醚型氘代烷基制备方法，专利（申请）号201810770921.4