CHMFL-BTK-85的体内抗肿瘤药效学研究

　　B细胞性非霍奇金淋巴瘤是常见的恶性癌症，发病率随年龄增加，且病人生存率较低。布鲁顿酪氨酸激酶（Bruton's tyrosine kinase，BTK）是非受体酪氨酸激酶，研究表明BTK激酶的过度表达和活化是引起这类癌症的主要致病因素之一。因此，开发高选择性的BTK激酶抑制剂具有重要的临床价值。

　　前期研究中，研究团队通过药物设计及高通量筛选的方法，开发出一系列具有自主知识产权的BTK激酶抑制剂，包括CHMFL-BTK-01和CHMFL-BTK-11，但以上小分子的成药性不足。因此，为进一步提高其活性、选择性及成药性，研究团队继续通过基于结构的药物设计方法，研发出具有良好成药性的小分子抑制剂CHMFL-BTK-85。蛋白及细胞层次上的研究表明，CHMFL-BTK-85能够在BTK与EGFR、ITK、JAK3、HER2等激酶间取得选择性。与已上市的BTK抑制剂依鲁替尼相比，其能够显著降低对免疫细胞介导的ADCC的抑制作用。在连续给药14天的小鼠毒理实验中，CHMFL-BTK-85在800mg/kg/day的剂量下未发现明显毒性。这些实验结果进一步验证选择性的BTK抑制剂在临床应用上可能具有更高的安全性。在动物体内药效评价方面，CHMFL-BTK-85在100mg/kg/day的剂量下能够显著地抑制TMD8细胞构建的小鼠皮下移植瘤的生长，抑瘤率（TGI）达到96%，其在REC-1细胞构建的小鼠原位瘤模型上能够显著延长动物的生存时间。

　　目前，研究团队正在对CHMFL-BTK-85进一步开展临床前成药性评价，以期迅速推动该药物进入产业化开发阶段。研究工作得到“重大新药创制”国家科技重大专项、国家自然科学基金、中国博士后基金特别资助项目、中科院前沿科学重点研究计划等的支持。

参考资料：

【1】中国科学院合肥物质科学研究院 http://www.hf.cas.cn/xwzx/jqyw/202009/t20200924_5704733.html

【2】论文链接：https://www.nature.com/articles/s41392-020-00309-1