百部作为中国的传统中药，已经被使用了上千年。人们从中分离出许多具有生物活性的百部类生物碱。至今为止，已有215种百部类天然产物被分离得到。其中，百部叶类生物碱具有复杂的笼状五环结构、多个连续的手性中心、空间密集等特点使其在全合成中具有相当大的挑战性。同时因其具有重要的生理活性，因而，对百部叶类生物碱的研究激发了多学科和产业界的极大兴趣。以百部叶碱为先导化合物，先正达公司开发了一类新型杀虫剂：氰基托品烷。此外，相关研究表明百部叶碱可克服白血病癌细胞的多药耐药性，可望对治疗胰腺癌有效。

对百部叶碱的有机合成研究始于上世纪八十年代初。罗切斯特大学Kende教授和加州大学河滨分校Overman教授课题组分别于1999年和2003年实现了异百部叶碱和脱氢百部叶碱的外消旋全合成（J. Am. Chem. Soc. 1999,121, 7431；J. Am. Chem. Soc. 2003, 125，15284）。黄培强教授课题组长期致力于复杂天然产物的不对称全合成研究，于2015年完成了甲氧代百部叶碱的对映选择性全合成(Chem. Commun. 2015, 51，4576)。然而，首个百部叶碱自1970年报道以来，其全合成一直未能实现。本次百部叶碱的不对称全合成是其课题组攻关多年的重要研究成果。

在研究中，课题组发现百部叶碱stemoburkilline、(11S,12R)-dihydrostemofoline和stemofoline由同一株植物中分离提取得到，由此提出了stemofoline可能由stemoburkilline转化而来的生源合成猜想。基于该猜想，设计合成路线并历经19步完成了四个百部叶碱类天然产物的全合成。该合成路线的关键步骤是：1）通过黄培强课题组发展酰胺活化反应构筑托品酮结构；2）铜催化的偶联反应合成氮杂季碳；3）HWE反应合成特窗酸酯片段，经16步完成了天然产物stemoburkilline和(11S,12R)-dihydrostemofoline；4）实现从天然产物stemoburkilline、(11S,12R)-dihydrostemofoline到stemofoline、 isostemofoline 的转化，验证了所提出的生源合成假说。                    

该研究工作是在黄培强教授的指导下完成，博士生黄雄志为论文第一作者，已毕业硕士生高龙辉参与前期部分合成工作。叶剑良副教授参与部分核磁及单晶等数据解析，阮源萍教授参与指导产物的分离工作。研究工作得到了国家自然科学基金（22071204、21931010）、国家重点研发计划（2017YFA0207302）和教育部“长江学者和创新团队发展计划”的资助。

论文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-020-19163-4