研究表明，具有张力的天然产物有利于它们的药理作用，并有利于选择性地与所需的生物靶点紧密结合。在历史上，高张力的天然产物贡献了许多具有重要生物活性的分子，例如抗肿瘤药物紫杉醇等。在天然产物中，总体上有四类高张力的结构单元，分别为anti-Bredt双键，弯曲的苯环，具有多个不饱和键的中环和反式的[55]并环。

目前，关于反式[55]并环的合成研究很少。根据理论计算和实验研究，顺式和反式[55]并环之间存在约13 kcal/mol（计算）和6.4 kcal/mol （实验）的能垒差别（图1A），这使得反式[55]并环结构的合成极具挑战性。迄今为止，只有五个具有反式[55]并环的天然产物分子（1-5，图1B）得到了全合成。Schreiber和Paquette分别完成了expoxydictymene（1）的全合成，Baran和Namba/Tanino分别完成了palau'amine（2）的全合成。而对于具有更高环张力的全碳的反式[55]并环的天然产物全合成，直到2010年后才被报道，仅有三个例子。Shenvi于2012年报道了-funebrene（3）的全合成，Snyder于2017年报道了presilphiperfolan-8-ol（4）的全合成，Rychnovsky于2019年报道了illisimonin A（5）的全合成。总的来说，反式[55]并环的合成仍存在亟待填补的空白，充满了挑战与机遇。

图1. 目标分子及背景介绍（图片来源：JACS）

天然产物4β-acetoxyprobotryane-9β,15-diol是Botrytis Cenera生物代谢中产生的高氧化态中间体。Botrytis Cenera的代谢物具有广泛的生物活性，但是由于该分子的分离量很低，其活性研究受到了很大的限制。该天然产物分子具有[655]三环骨架，其中包含了高张力的反式[55]并环（图1C）。此外，该分子含有7个连续的手性中心，其中两个相邻的季碳中心位于反式[55]并环的连接处。这些结构特征使得该分子的合成极具挑战性，之前还未有全合成的报道。

图2. 逆合成分析（图片来源：JACS）

逆合成分析中（图2），作者先将目标分子逆推至羧酸7，拟通过benzilic acid-type重排反应，将羧酸7逆推至张力较小的反式[56]并环结构8。文献中，从未有过利用benzilic acid-type重排来合成反式[55]并环的先例，这个转化将是一个非常大胆的尝试。接着，通过二碘化钐介导的频哪醇偶联反应可以逆推到二醛化合物9，化合物9中的[56]并环结构可以通过铑催化的不对称[4+2]环加成得到。最后，环加成前体10可以通过已知化合物11通过几步简单的化学转化而得到。

图3. 化合物18的合成（图片来源：JACS）

作者首先通过将醛11和磷酸酯12反应得到E,Z-二烯化合物13；随后，其末端炔烃和重氮乙酸乙酯在碘化亚铜的催化下，发生偶联反应得到[4+2]环加成反应前体10（图3）。在传统的铑催化的[4+2]环加成条件下，以2:1的比例得到化合物15和16。为了提高该反应的非对映选择性，作者使用了不同的手性配体进行调控。最终发现，双烯配体L4可以将反应的非对映选择性提高至13:1。

详细的优化如下表（图4），作者首先发现在六氟锑酸银的作用下，TBS保护基先被脱去的产物10a会优先发生[4+2]环加成反应。作者筛选了一系列配体后发现：L4可以与C8季碳手性中心兼容，产生最好的非对映选择性。随后，作者尝试获得10a进行进一步优化，然而在脱保护的过程中发现化合物10a不够稳定，收率不够理想。相比于之前的条件，作者推测：原位生成的10a会被体系中的铑配位而稳定，从而实现了较高的反应产率。因此作者对原有条件开展进一步优化，在条件13下，温和的实现了以3.5mol%的铑催化剂进行克级的不对称[4+2]环加成反应，并且得到了13:1的非对映选择性。

图4. 铑催化的不对称[4+2]环加成反应的优化（图片来源：JACS）

图5. 天然产物4-acetoxyprobotryane-9β,15-diol的全合成（图片来源：JACS）

随后，作者开始挑战反式[55]并环的构建（图5）。首先通过硼氢化氧化反应构建C4位的手性羟基，剩余的硼烷还原乙酯得到三醇化合物19。整体的乙酰化和选择性脱除一级乙酰基得到二醇20。为了构建benzilic acid-type重排所需的六元环，作者通过Swern氧化，SmI2介导的频哪醇偶联反应得到了三环骨架22。随后通过一系列官能团转化得到具有反式[56]并环的三环骨架25。当作者尝试脱除TES保护基的时候，底物却分解了。意外的是，化合物27被分离得到，正是作者想要的结构，其结构也通过化合物27a的单晶衍射确认。关于化合物27的生成，作者提出了一个机理。TBAF首先会脱去TES保护基得到化合物26，随后在氧气和TBAF的作用下将-羟基酮氧化生成1,2-二酮化合物8。之后，其发生作者之前设计的benzilic acid-type重排反应，得到高张力反式[55]并环结构。在反复的优化后，该反应在四当量的TBAF和一个大气压的氧气下，以78%的产率得到了化合物27。紧接着，化合物27的内酯通过化学选择性还原，切断和脱除甲酰基得到了酮化合物28。最后，化合物28发生叔醇诱导的立体选择性还原，得到了天然产物4-acetoxyprobotryane-9β,15-diol，其结构也进一步通过单晶衍射确证。

结语：李闯创教授团队从已知化合物出发，通过14步高效简洁的反应，完成了高张力天然产物4-acetoxyprobotryane-9β,15-diol的首次不对称全合成。该合成首先通过铑催化的不对称[4+2]环加成反应构建了[56]并环骨架；再通过独特的benzilic acid-type重排以以四两拨千斤的条件，实现高张力反式[55]并环的合成。该合成是利用benzilic acid-type重排构建高张力反式[55]并环的第一个例子。此外，该工作也是铑催化的不对称[4+2]环加成在合成中的第一次应用。该研究工作开拓了高张力反式[55]并环化合物合成的新道路，为之后的生物活性研究也打下坚实的基础。