采访：江河

撰文：不器

广东省人民医院副院长 吴一龙教授

2019年11月召开的广东省医学会肺部肿瘤学分会成立大会上，广东省人民医院终身主任吴一龙教授宣布，广东省首家III期肺癌示范诊疗中心成立，通过开展各项规范化诊疗工作，改善患者五年生存率及生存质量。今年8月，中山大学附属第一医院也召开“III期肺癌多学科联合规范化诊疗中心”启动会，以提升精准诊疗效果。

这多少透露出，包括肺癌在内的肿瘤治疗逐渐进入到更为细分、复杂的阶段。吴一龙以III期肺癌举例，称之为该领域诊疗的“关键窗口期”，规范化、精准化的干预措施仍可以提供 “临床治愈”机会。

实际上，吴一龙在精准抗癌的道路走得更为靠前。2006年，吴一龙就曾联合亚太地区的7位临床医生，完成了“易瑞沙（吉非替尼）泛亚洲研究”，首次明确在东亚人种中，EGFR基因发生突变的情况确在非吸烟肺癌患者中占有畸高的比例。国际肺癌研究协会（IASLC）前主席谢波德（Frances A. Shepherd）甚至认为其“堪谓肺癌研究史上里程碑式的研究之一”，为全世界建立了EGFR基因突变型肺癌治疗的新标准。

而在今年9月20日，备受关注的国际III期临床研究ADAURA结果于《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表，作为第一作者在该杂志发表肺癌研究论文，吴一龙属于中国大陆第一位。作为首个三代EGFR靶向药用于辅助治疗的大型研究，同时也是第5次问鼎NEJM的奥希替尼相关临床试验，ADAURA招募了来自全球五大洲284个中心的682例患者。值得注意的是，吴一龙是这个研究的全球PI，一批中国研究者也承担了核心角色。

该研究表明，IB-IIIA期非小细胞肺癌（NSCLC）患者完全切除术后使用奥希替尼，显著延长了无病生存期（DFS）。短短5年时间，奥希替尼迅速实现从后线到一线，再到辅助治疗的多个角色转型，这当然离不开PI（主要研究者）的参与。

PI视角如何看待中国医药的创新？有哪些办法可以加速药物的临床开发？免疫疗法的下一波热潮是什么？针对这些问题，同写意论坛发起人程增江博士特别采访了吴一龙教授。以下是一些问答的整理。

程博士：如何理解和看待中国原创新药的现状？

吴一龙：我们原创的东西还是非常少。举个例子，像国内一些替尼，自称为第三代的EGFR-TKI创新药，实际上它是在奥希替尼的基础进行一些结构改造。从这一点来讲，它的创新性还不是很强。

免疫治疗同样也是如此。我们整个中国新药开发，仍在me too到me better的道路上徘徊。而想要达到me best，那就更难，目前基本上是空白，还有很长的路要走。

这跟创新的大环境有关。国内做创新药很多是初创公司，它们首要目标是如何生存下去，me too/me better这条路确实比较好走。当然我更希望，这些初创公司有了原始积累，往first in class或者me best方向去做。只有这样，中国的制药产业才能够真正强大起来。

程博士：从临床试验的角度来说，国内的原创性有多少？

吴一龙：创新的例子不是没有。比如，我们团队曾通过深入研究致病“驱动基因”，扭转了易瑞沙的“败局”。当时在临床试验设计上，对于选用什么样的人群争议非常大。我们根据亚洲人EGFR基因发生突变的情况在非吸烟肺癌患者中占有畸高比例这一情况，最终选择以临床特点来入组病人，这也是开了世界先河，才把研究做成功。

第二个例子就是最近我们做的辅助靶向治疗。此前，对于辅助靶向治疗，西方国家一直都认为，应该先完成标准治疗后才用靶向药物跟安慰剂对比，但我们原创的idea是直接跟化疗来“头对头”PK。虽然争议很大，很多人不看好，但结果还是证明，我们又走在全世界前面，可以把化疗给PK下去。

总体上从临床试验设计上说，我们可能还有一些发言权。但从统计学方面看，我们好像就落后了。我们现在没有一个是在统计学完全创新的基础上来做的临床试验。像是伞状试验、篮子试验，中国应该说是跟国外同步走，但由于没有得到国家支持，所以进度不如欧美一些国家。

在中国，由研究者发起来的临床试验，其中的创新性或许还足一些，但药厂去做注册性临床研究的话，大多数仍然是模仿。

程博士：那国家在临床试验方面能做一些什么建设？

吴一龙：国内研究基金管理部门仍然强调“基础科研为先”，不太容易转换到从临床试验的视角进行创新支撑，包括给予国家资金资助。如果连基金资助都办不到，由国家来直接领导就更不太可能。

这不单单是出一个指南就能解决的问题。像现在这种少见基因突变的情况，不动员大家的力量，是很难做得出来。而且基因检测又牵涉到很多因素，没有国家层面的决策几乎是寸步难行。

大的方向，国家应该把临床试验列为一个支柱性内容。我们现在看到，凡是一所大学、一所高水平医院能够在这方面给予足够重视，它比起基础研究的能更快改变我们的临床现状，成果转化更为显著。

中山大学在2012年启动“5010计划项目”，计划用10年时间让该校临床医学研究走在全国前列，进入世界先进水平。到最近这几年，你看到他们很多临床研究结果发表在《柳叶刀》这些国际刊物上，其实都和项目的支持有关。

国家力量的加入不是“大包大揽”，但对于一些有特殊扶持的，完全可以立一两个项目来做临床试验。例如伞状试验，它所针对的病例都是属于那种1%发病率的人群。病例太少的情况下，任何一个药厂或者研究机构，都很难去开展试验。

但如果国家层面能够引领做出创新性临床试验，那肯定有利于完善法规和指导方案，像适应性临床试验、篮子试验这些创新，也都是在FDA等机构主导下推出的，然后被世界范围follow。更重要的是，临床试验设计上的突破，能早日为更多的患者提供更好的治疗方案，这比什么都重要。

程博士：2018年，您在CTONG年会上发布了《真实世界研究指南》。基于真实世界证据的新药审批方面，我们目前走到什么阶段？

吴一龙：当时编写这份指南的过程中，恰好碰到美国提出相关数据良好可直接作为药品注册依据，中国药监局也放出类似的风声，但大家一窝蜂而上，容易把事情搞歪。真实世界研究有很多严谨的规则，如果不去这遵照这些规则，做出来的东西也“四不像”。

那些认为只要把临床上的病例总结出来，就能作为真实世界的证据这类想法，实际上是非常对真实世界非常大的误解。我们发布指南的主要目的是要纠正这一点。

今年1月，国家药监局推出《真实世界证据支持药物研发于审评的指导原则（试行）》。而我们发布的这版指南，重点是告诉大家该如何去做；而药监局的指导原则，是从技术细节对开展真实世界研究的标准进行说明，这两者还是互相补充的。文件会对新药研发产生推动作用，前提是大家能够真正follow。

但也不是说，只要是真实世界研究，就可以作为证据去支持药物研发和审批。实际上，目前这样的例子也没有多少。我们需要对真实世界研究进行一个很好的定位，对于新药首个适应证的注册上市，还必须回到随机对照试验上去，但上市后增加新的适应证，真实世界研究有可能带来突破。

程博士：在COVID-19疫情中，这种真实世界研究是否发挥一些独特作用？

吴一龙：重大公卫事件当中，真实世界研究依然是一个非常好的方法。但我们这次并没有很好地用好。国内疫情爆发期间，所谓的真实世界研究，很多都违反了真实世界里面的数据收集等基本原则。这就导致数据质量出很大问题，结果不可信。

疫情给大家带来一个教训是，真实世界研究并非把病例收集起来，它有非常严谨的试验设计。我们不要以为，真实世界研究会节省很多成本。其实，它跟随机对照研究最大的区别，只是我们没有给患者提供干预手段。至于数据的收集、数据库的管理等方面，那是一模一样的。甚至做一个200例的随机对照试验，但真实世界研究就可能需要上千例，加起来这个费用也是非常巨大的。

程博士：目前在临床治疗上，靶向药物是否已经成为辅助一线治疗的方法？

吴一龙：是的，特别是在今年我们最新的研究结果公布后。

2017年那次辅助治疗研究结果公布时，大家认为这只是中国的情况，结论的代表性不足。另一个质疑是，为什么我们不先完成标准的化疗之后再来靶向治疗。

阿斯利康用第三代药物来做术后靶向治疗，这个全球试验也是由我们来设计的。两个研究设计的不同地方，在于前一次我们是跟化疗组直接比较，而后一次是先完成化疗再用靶向药治疗。两者互相参照，互为验证，按照现在的分析，做不做化疗都同样有效，这等于说可以不化疗。这也是我们倡导的中国模式发挥了启发作用，为靶向药物用于早期患者提供更多数据支撑。

程博士：对于术后靶向治疗药物的选择，易瑞沙和奥希替尼是否有差异？

吴一龙：上面两个临床试验没办法回答选用哪一个，二者都有效减少了癌症复发。所以到目前为止，只能说是用一代药物和三代药物都可以。当然，三代药物是不是比一代药物更好一些，这又需要下一步研究才能回答。

程博士：IASLC前主席谢波德曾对“易瑞沙泛亚洲研究”做出“堪谓肺癌研究史上里程碑式的研究之一”的评价，作为个人来说，这是不是最让您自豪的成果？

吴一龙：目前有三个研究成果，我觉得是最自豪的。“易瑞沙泛亚洲研究”当然是其中一个，我们把易瑞沙的结果成功扭转了。

第二个就是对脑转移的治疗。到现在为止，如何治疗脑转移是一个大问题，它甚至被所有临床试验排除掉。于是，2015年我们用靶向药物跟这种传统脑转移治疗方法进行一个头对头的比较，这也是全世界首次这样尝试，最终证实出现脑转移突变的患者先服用靶向药物的效果优于对全脑进行放疗。

刚才提到的靶向药物用于早期患者，则是第三个成果。这三个试验，特别是后两个试验做完后，后面同类的临床试验基本上都是跟着我们的设计来走。

程博士：不同厂家的PD-1的临床效果，类似吗？

吴一龙：从现在发表的结果看，首先要承认，每一家的PD-1/PD-L1是不一样的，至少是结构上不太一样。在这个基础上，我们再来看临床结果，这些PD-1联合化疗跟单纯的化疗比较得到的结果，好像差别又不是很大。

不过，迄今为止没有出现一个头对头研究，把它们放到一起来比较，所以现在还没有定论。国内的几个厂家也有想做一个跟K药的头对头的比较，可这个工程太大了，最后不了了之。

程博士：具体来说，PD-1头对头比较这个工程有多大？

吴一龙：至少把现在市面上那几家获批上市的PD-1都要列到一起。如果每一组按照200例以上来算，大概有1000多例的样本量。

且不说这些药企是否愿意投入这么多，单看现在的治疗情况也有很大变化。例如双特异性抗体，比起单药来，双抗的疗效似乎更有潜力，背后的理念也变了。

免疫治疗出现之前，一种新药出现后，我们可以有比较长的窗口期，支撑做一些确证性的研究。但随着免疫疗法的迅速推进，窗口期似乎没有了。默克PD-L1/TGF-β双抗已经在跟K药做头对头的比较，如果它赢了，就意味着PD-1的单药疗效都输过这种双抗，整个治疗格局也会发生重构。那个时候，再来比较这些PD-1哪个更好，已经没有什么意义。

过去一个治疗方法建立后，大概都有5到10年的稳定期。现在免疫治疗出来，这个领域发展太快了，稳定期看起来大概就是三四年左右。

程博士：评价一个新的治疗药物，通常要和现有的标准疗法去作比较？

吴一龙：是的。目前每个临床试验从开始做到最后大概有5年左右的时间，所以你一定要看到5年后的情况是如何。而预测5年后的格局，这需要看研究者以及药企团队的眼光。

所以，除了审批、使用上的风险，市场变动的风险也是特别大。以免疫疗法来说，它之所以这么快推开，很重要的原因是动用了全球的力量来做。平均下来，每个site的贡献病例非常少，很快就可以做出来。

在这种情况下，虽然按照一个国家人口来算，我们的病人基数大，但跟全球来比较，样本量的问题已经不是关键了。这也是为什么在PD-1的引进上，我们比人家落后那么几年的时间。我们要看到，全球的竞争已经不是说国家之间的竞争，需要有一个非常强大的跨国力量和组织。

现在的做法就是这样，最初PD-1的研究几乎都没有中国的参与，国外也能很快做出来。而我们自己单独来做试验，这个速度就慢很多。

程博士：为什么那些Big Pharma不跟中国一起开展研究？

吴一龙：中国的审批太繁琐。现在改善了不少，但一个药物申报至少需要七八个月的时间。更为关键的是，现在我们还有一个人类遗传办，这方面没有半年是折腾不下来的。这两个加起来，人家的试验都做完了，你所有的批件还没拿齐。

程博士：近年国内还有很多药企在开发PD-1，国外的情况如何？

吴一龙：国外基本上没有一个厂家在开发PD-1，前面的产品奠定了地位，后面的人几乎都就不做了。现在大家全力以赴在开发ADC，甚至是三特异性抗体。总体而言，国内老是 follow。

程博士：回到靶向药物上，第三代的TKI是不是也存在类似的扎堆情况？

吴一龙：我掌握的情况是，第三代TKI还有二十几家在做。审评机构的意见非常明确，当批准的第一家的TKI产品出来后，除非那些已经进入临床的，否则以后新开的试验都必须跟第三代TKI比较。

不过，我也注意到，国内现在也有人在做第四代TKI的创新，这方面跟全球基本上同步。

程博士：对于肿瘤免疫治疗的鸡尾酒疗法，您觉得有哪些方向？

吴一龙：单说肺癌，我们首先是把病人分成是否有驱动基因。对于有驱动基因的患者治疗，目前小分子靶向药正在走这条路，不断寻找耐药机制并不断克服。

而免疫联合疗法的方向是什么？我觉得未来最有前景的是如何“去化疗”。如果能够把那些免疫功能非常差的患者，在改善他的免疫功能同时，加上PD-1单抗抑制，或许是一条重要的道路。例如，TIGIT单药没有效，但它能改善NK细胞活力，与PD-1联合后，效果就出来了。

程博士：现在的PD-1单抗响应率大约在20%，临床上的情况是否如此？

吴一龙：大概是这样。治疗响应了之后，患者起码活过5年，后面基本不用药物维持。但其中的很多现象，我们还没法进行解释，还需要去做很多探讨。

响应率也是类似，目前要靠临床试验去验证，通过基因检测或者肿瘤标志物来观察，还是做不到这一点。

程博士：在做临床试验这方面，您有哪些经验分享？

吴一龙：最关键的问题是，刚开始你一定要放下架子跟人家学。当你把基本规则掌握后，你的自由度就大了；第二点就必须有自己的idea，帮助你参与讨论。再之后，你才是说在圈内建立一定的发言权。在此基础上，你可以根据自己丰富的临床经验提出新的idea，这时候就有可能变成全球的PI。这个过程没有十几年下来，基本是不可能。

另外，当你具备一定能力，可以争取到资源之后，你一定要做IIT（研究者发起的临床试验）。我自己挺喜欢做IIT的，因为IIT是在解决临床实际问题，而不是单纯为了一个适应证。

程博士：对于开展IIT，我们可以有哪些方面来切入？

吴一龙：用通俗的话讲，第一，你对现状是否满意。如果对现状很满意，你就永远没有新的idea，这实际上就是研究者的积累，是善于发现问题的能力；第二，碰到机会你是否能把握。就像当年全世界要把伊瑞莎给毁掉的时候，我们把这机会抓住了，建立起专业敏感性，有助于研究者“做他人之所未做”；第三，你是否能制定合适的小目标。任何一个改变都是可以拆分的，要始终清楚“在我这个时候我能做什么来改变什么”，所以整个过程需要具备丰富的临床知识。

程博士：药企开发药物很希望缩短临床试验时间，有哪些环节可以去作为？

吴一龙：首先，在临床试验的过程里要有创新。如果没有创新，流程缩短不了。

我最近在很多地方讲课，提醒大家注意免疫治疗出现的新维度。其中两个比较相近，即“少化疗”和“免化疗”。第三个维度是免疫治疗的用药周期，间隔在慢慢变长。而第四个维度指向剂量，越来越多的数据显示，免疫治疗与剂量没有线性关系。这也对临床试验过去采用的PK等数据指标提出挑战，你究竟是去改变它，还是说follow人家？

现在的机会是非常多。根据新特点总结规律，然后利用规律把我们的临床试验进行优化改良，这才是真正的缩短办法。就像K药，一期临床做了一千多例，几乎把所有问题都解决了，后面的进展就很快。

其次，需要认识到，单臂试验并不是一个很好的捷径。按照现在CDE推出的相关规则，单臂试验难度其实是蛮大的。如果你是全世界第一个药物，或者退一步说，你是中国第一个药物，我觉得你可以尝试这条路子。反之，你就不要尝试单臂试验，它的可信区间指标可能是很宽的95%。由于单臂的试验样本量少，除非药物的疗效特别出色，否则想要获批很难。

程博士：如何看待临床试验中的CRO、PI的作用和定位？

吴一龙：整个临床研究近年来出现非常大的改变，现状是所有CRO跟药厂谈的时候都表示，会把最好的力量集中来开展对方药物的试验。但到实际操作阶段，很多CRO公司又是另外一套做法。所以你看到，越来越多的药企希望建立自己的团队。

其次，现在做精准医疗，跟过去的筛选病人不太一样，很多都要靠基因测序这样的公司来招募。当这些角色成了气候，CRO的很多作用都会被替代掉，只剩下诸如数据库管理之类的方面。

从临床方案的设计上，CRO公司很少会跟PI来讨论。所以，它们的方案几乎没有多少创新性，就更别说伞状试验、篮子试验这类新事物。

我做国际PI的时候，脑子里有一个idea，然后在会上跟申办方进行多次讨论，当觉得一切都可行，才会由公司来具体写方案。但国内大多数情况下，这个过程是脱节的。对于方案制定起草，基本没有经过深入讨论。这就导致原创新不足，很多都是照搬他人的经验。

程博士：您所接触的药企CMO（首席医学官），他们参与临床试验方案设计的情况如何？

吴一龙：CMO刚上任的时候还挺不错，会和PI去接触、沟通，但过了一段时间就容易出现高高在上的心态，每个项目分派下去，自己就不操心了。总体水平的话，CMO参差不齐。

我觉得CMO应该是临床医生出身，其次他应该是对自己的产品非常熟悉，第三个他还要对目前学科的发展保持关注，这才能使临床试验做好。换句话说，一个好的CMO应该是能够和leading PI争吵，他有他的看法，最终才能碰撞出一个不错的结果。

程博士：对于这些新药研发机构开展临床试验，您有什么样建议？

吴一龙：永远要做第一个，即使是me too，你也永远要吃第一口汤。人家已经做得七七八八的时候，就没有什么机会了。第二点，创新公司一定要跟临床医生多交朋友，这样才会对学科整个发展有更好的把握。

程博士：对国内公司来说，利用国际合作加快药物开发，这是不是一个途径？

吴一龙：绝对是。我接的国内临床试验首先要问的就是国际化的准备。作为临床医生，除了业务方面，大家都希望自己做的东西能够变成成果，发表paper。如果是中国单独做的临床试验，除非是全球首创，否则那些文章价值不大，因为大家觉得你是在做重复的工作。

当然，进行国际合作也会有财力的顾虑，现状国际临床试验费用也越来越贵了。并且，你要跟国际打交道，那也得储备一批相应的人才。

参考资料

[1]微信公众号同写意（ID：tongxieyi），写意人物丨吴一龙：临床环节创新，已成为加速药物上市的关键