如下图所示，Hecker提出tigliane骨架可能是ingenane、daphnane和rhamnofolane的生物合成前体，从生物合成上讲，tigliane可以由大量易得的香叶基香叶基焦磷酸（GGPP）通过casbene和lathyrane的形成而初步实现，因此，研究tigliane、ingenane、daphnane和rhamnofolane相互之间的化学转化，探索其生物合成机理具有重要的意义；从结构上看，这些天然的二萜类化合物都包含一个类似的三环骨架，骨架上嵌有多个立体手性中心，如图所示，天然产物crotophorbolone具有一个trans, trans-5/7/6三环环系，并含有六个相邻的立体手性中心，其中包括两个季碳中心。2015年，Inoue课题组报道了crotophorbolone的首例全合成（Angew. Chem. Int. Ed., 2015, 54, 14457）。

四川大学刘波课题组近期发表了二萜类天然产物crotophorbolone的全合成工作（Chem. Sci., DOI: 10.1039/D0SC02829K）。逆合成分析如图所示，设想crotophorbolone (1)可以由化合物4通过后期氧化羟基以及烯烃异构化得到，具有天然产物环系骨架的三环化合物4可以通过二环化合物5经烯烃复分解反应构建7元环并氧化烯丙位得到。二环化合物5中的C9-C10可由片段6与7经亲核加成连接，最后片段6与7可分别由商业可得8和香芹酮制备得到。

在具体合成路线中，首先需要分别合成片段化合物6与7，起始化合物9可由香芹酮在铜铝合金氧化条件下获得（Eur. J. Org. Chem., 2013, 2013, 8307），随后二级羟基经TBDPS保护，还原烯酮结构再经IBX氧化，即可得到单一化合物10，接着与醛11在碱性条件下发生Aldol反应，得到二级羟基中间体，随后经甲磺酰化并消除，得到六元环片段化合物12。另一五元环片段的构建由化合物8出发，经非对应选择性的甲基烯丙基化得到烯烃化合物13，随后双甲酯经Weinreb酰胺化，甲基锂亲核进攻获得双酮化合物14。14在碳酸钾条件下翻转三级碳手性，并发生分子内Aldol缩合反应，得到热力学稳定的cis 5/5双环化合物16。在铜催化下，双环化合物16与苯硅烷发生1,4-亲核加成反应，随后酮羰基与肼缩合形成腙，经碘化处理得到烯基碘化合物17。接着尝试两个片段的连接，化合物17先经锂卤交换，随后对酮化合物12进行亲和加成，并在酸性条件下脱除缩酮保护得到二环化合物18，然后氧化化合物18中的二级羟基，并经烯烃复分解反应完成5/7/6三环骨架的组装。最后考虑通过烯烃异构构建trans-5/7环系，但经过大量实验都未能实现，只得到了cis-5/7环系化合物21。

为了可以正确引入C10位手性中心，刘波课题组决定从最初阶段反转手性，采用(-)-8作为起始化合物，随后经相同操作得到化合物17的对映异构体，接着可顺利完成三环化合物23的构建，然后在DBU碱性条件下发生双键迁移，顺利引入C10位手性中心得到化合物24。化合物24中C4位α-OH在二碘化钐条件下脱除，随后对烯丙位氧化并经TMS保护得到化合物27，接着对双键环氧化，并脱除硅保护基，成功引入C4位β-OH，最后采用Dess-Martin氧化一级、二级羟基，随后还原醛基，完成天然产物crotophorbolone的全合成。

总结：刘波教授课题组通过高效简洁的汇聚式合成路线完成了crotophorbolone的全合成。合成路线包含以下亮点：（1）采用汇聚式策略分别构建五元环与六元环片段；（2）通过亲核加成反应完成两片段连接；（3）利用烯烃复分解反应完成7元环构建；（4）立体选择性引入C20和C4位手性羟基。

参考资料

[1]微信公众号国内有机全合成资讯（ID：OrgChemNews），「往期」四川大学刘波课题组完成天然产物Crotophorbolone的全合成