张霁小传

毕业于北京师范大学化学系有机化学专业(M.S)，获得University of Victoria 有机化学博士学位(Ph.D)。 
1997 至2011 年，先后任职于美国雅培药业(Abbott), 辉瑞药业(Pfizer) Ann Arbor 研发中心和百时美施贵宝制药(Bristol-Myers Squibb), 担任药物研发化学家、资深科学家和研究员。在药物合成、API 的工艺创新与生产、技术转移和绿色制药等领域拥有近20 年的研发管理经验。2000 年获得雅培制药首席执行官(CEO) 颁发的主席奖，2006 年获得辉瑞制药Ann Arbor 研发中心创新奖。

他说，优雅的工艺化学应该是将阳春白雪的一流化学转变为下里巴人能操控的曲调。它似行云流水，过程又不失跌宕起伏;峰回路转，以合理统一而形成美妙。它能化繁为简，化负为正，化险为夷，变废成宝，接近自然而成就绿色。它注重细节和管控，讲求策略和优化，落实安全和可行放大，追求最大的社会和经济效率。

他把合成工艺看成是艺术的创新。这也是他一路走来的追求。

接受挑战，追求卓越

在回国进入东阳光之前，张霁在美国雅培制药、辉瑞制药和百时美施贵宝制药的工艺部门工作了十四年, 参与了数十个新药的早期研发和后期的工业化过程。他说他是幸运的，能在世界一流的药业工作并且和世界上最好的药物化学家一起分享成功和品尝失败。

说起往事，张霁聊起了他在雅培的那段时光，由于在抗癌药物ABT-546 和抗炎药物ABT-963 工艺研发的卓越贡献，他获得了雅培主席奖，这时候世界排名第一的辉瑞制药也向他抛出了橄榄枝，当时的辉瑞制药手中有世界第一品牌的Lipitor 和革命性的ED 用药Viagra ( 伟哥)，接受还是不接受这份诱人的工作呢？正矛盾之时，雅培的领导找到了他，希望他接手一位印度裔科学家的一个项目，原来在咪达唑仑的生产过程中，工艺放大后不仅产率低，而且杂质是黑色粘稠状的聚合物，无法分离出产物; 但在小试中并不存在这样的困难，重复多次又每次失败的印度裔科学家找不到答案，心灰意冷地打了退堂鼓。考虑再三，张霁接受了挑战，跟辉瑞HR 部门领导商量后，他推迟了加盟辉瑞的时间。功夫不负有心人，经过认真的机理分析和逻辑的排除法，在短短的1 个月中，他终于找到了问题的关键，并通过一个简单的补救方法和操作变更，又在短短的三个月内便成功地完成了工业化过程。张霁说, 活用并巧用绿色的叠缩工艺就是从这个意外接手的项目获得灵感的。

手性药物, 尤其是小分子的手性脂肪族氨基酸的不对称合成和工艺开发也是极富有挑战性的。在辉瑞制药密西根实验室，张霁和他领导的团队接手了许多难度极大的药物分子工艺开发，其中也包括了重磅炸弹普瑞巴林的备选化合物。当时新药采用的关键中键体是手性醛，不仅稳定性差，在碱性条件下易消旋，而且沸点低, 挥发性大不易蒸馏收集，根本无法提供足够量的试验药物。所以他主张并实施了以稳定性好的手性酸的新路线，通过制备酮酸酯中间体等一系列步骤，成功并迅速地制备了API，顺利完成了临床试验。说到这，张霁联想到上世纪九十年代初，他曾为《化学通报》写过一篇题为《科里教授的合成艺术》的的文章（科里为诺贝尔化学奖得主），想不到数年后在辉瑞制药见到这位合成大师，作为辉瑞长期顾问的科里教授点评和赞同我们对普瑞巴林备选化合物合成路线的创新，说: “这就是逻辑！”

张霁说热爱是最好的老师，创新离不开异想天开和脚踏实地。要勤于思考，享受实验。要与时俱进就要不断更新自我。他一直保留着网络上阅读化学领域专业期刊的习惯。他说这些年有机化学的进展迅猛，绿色催化的化学新手段和转换增多不少，如果说钯催化的Suzuki 交叉偶联，Negishi 交叉偶联，Heck 交叉偶联和烯烃关环复分解反应(RCM) 对药物合成和工艺创新帮助很大的话，那么也许若干年后，更加绿色的C-H 官能团化，尤其是采用便宜易得、毒性很小的铜催化反应更适宜工艺研发和工业化过。

偶遇糠卤酸：续十年因缘

糠卤酸(Mucochloricacid 和 Mucobromic acid) 是简单、便宜易得的两个多官能团高度不稳定的小分子，最初的报道能追溯到1890 年的德国。上世纪五十年代初，耶鲁大学的Wasserman 教授对其开环和闭环结构互变和光谱性质在JACS 发表四篇论文后，几十年来对糠卤酸都无人问津。张霁初遇糠卤酸是在雅培的一个药物研发项目，但是再续因缘是在辉瑞的日子里。经过认真仔细的思考和判断，他发现首先将最活泼的半缩醛结构进行转换成不饱和内酰胺或内酯是复兴糠卤酸化学的关键。这样就破解了糠卤酸多反应点和稳定性差的难题。经过近十年的不懈努力, 研究取得了一流的成果，共开发了11个糠卤酸的新反应，以第一作者发表了数十篇高水平研究论文，并且成功应用于药物Keppra, Vioxx, Pergabalin 和数个候选药物的合成，根据SciFinder检索，在糠氯酸和糠溴酸研究领域，张霁发表的论文数和研究成果排名第一。鉴于糠卤酸的用途广泛, 辉瑞制药也破天荒地允许他招收并指导博士后, 进行这方面的研究。

他说跨国药业是鼓励和支持创新的。许多有机化学的进步都是和药物研发有关联的，例如最早最成功的手性相转移催化反应就是上世纪八十年代的Merck 工艺部门开发的，而许多世界级的有机合成大师也常常受聘为药业的研发顾问。这样有机合成的理论和实践也得到了很好的融合与发展。

从中国仿造向中国创造的跃迁

也许是早年毕业于并任教于北师大化学系的缘故，他认为传道授业解惑也是他应尽的本份，回国后他在东阳光从事指导新药和仿制药工艺的过程中，他把培养中国本土药物研发人才当做自己应尽的任务。亲自收集编写和讲授药物工艺研发基础教程，培养年轻的科技骨干。他多次受邀访问大专院校和科学院所，讲述药物研发的甜酸苦辣，鼓励更多的优秀人才脱颖而出。他说他愿意当铺路石，让年轻人茁壮成长。

最后张霁笑着说, 从芝加哥的雅培制药到密西根的辉瑞制药，以及2007 年进入新泽西的施贵宝制药，这十几年他搬了三次家卖了两次房，从西往东游历了半个美国，最后他又回到广东，一个养育他长大的家乡，他看好东阳光的前景和中国制药的未来，一江春水向东流，有一天中国制药一定能从中国仿造向中国创造的方向跃迁，这就是上天给他的机遇和使命。那时候他也许还会想起许多年前在美国密西根的Shopping Mall, 儿子Raymond 和女儿Katherine 看着家电产品喃喃自语的情景：“什么东西都Made in China，美国人干什么了啦？”

参考资料：

[1]同写意，作者：谭敏、陈增江